| 描述 |
GSK-7975A是高效有口服活性的 CRAC 通道抑制剂。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
GSK-7975A可降低FcεRI依赖性Ca2 +内流,3μMGSK-7975A可使组胺,白三烯C4和细胞因子(IL-5/-8/-13和TNFα)的释放减少多达50％[1]。 GSK-7975A抑制来自肥大细胞的介质释放,以及各种物种中T细胞的促炎细胞因子释放。 GSK-7975A通过CRAC通道完全抑制钙流入。这导致抑制来自多种人和大鼠制剂的肥大细胞介质和T细胞细胞因子的释放。来自豚鼠和小鼠制剂的肥大细胞不受GSK-7975A的抑制;然而,在小鼠制剂中,细胞因子的释放完全被T细胞阻断[2]。 GSK-7975A在小鼠和人胰腺腺泡细胞中以浓度依赖性方式抑制毒素诱导的ORAI1活化和/或Ca2 +释放后Ca2 +电流的激活(抑制>对照细胞中观察到的水平的90％)。 GSK-7975A还可以阻止小鼠和人胰腺腺泡细胞中坏死细胞死亡途径的激活[3]。
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| 体内研究 |
GSK-7975A以剂量和时间依赖的方式抑制TLCS-AP,CER-AP,FAEE-AP中急性胰腺炎的局部和全身特征。 GSK-7975A可显着降低血清淀粉酶,IL6和胰腺MPO水平的升高;仅通过低剂量显着降低肺MPO。 GSK-7975A显着降低了TLCS-AP,CER-AP和FAEE-AP中的胰腺组织病理学[3]。
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| 动物实验 |
小鼠：通过导管注射牛磺胆酸3-硫酸盐或静脉内给予雨蛙肽或乙醇和棕榈油酸，在C57BL / 6J小鼠中诱导急性胰腺炎。然后给一些小鼠施用GSK-7975A，其在不同时间点抑制ORAI1以评估局部和全身效应。 GSK-7975A的取样是在从3只小鼠/时间点插入渗透性微型泵后1,2,4,10和22小时。人道杀死后立即将血液收集到肝素化管中，用无菌水1：1稀释，取出胰腺并均质化。通过蛋白质沉淀提取标准品和研究样品（来自血液的50μL和来自胰腺的100μL）并离心。将上清液在加热的氮气（40℃）下干燥。确定GSK-7975A和GSK-6288B的水平[3]。
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| 参考文献 |
[1]. Ashmole I, et al. CRACM/Orai ion channel expression and function in human lung mast cells. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jun;129(6):1628-35.e2. [2]. Rice LV, et al. Characterization of selective Calcium-Release Activated Calcium channel blockers in mast cells and T-cells from human, rat, mouse and guinea-pig preparations. Eur J Pharmacol. 2013 Mar 15;704(1-3):49-57. [3]. Wen L, et al. Inhibitors of ORAI1 Prevent Cytosolic Calcium-Associated Injury of Human Pancreatic Acinar Cells and Acute Pancreatitis in 3 Mouse Models. Gastroenterology. 2015 Aug;149(2):481-92.e7.
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