描述 |
KPT-9274是有口服活性的 PAK4/烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (Nampt) 抑制剂,IC50 值分别为小于 100 和 125 nM。
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相关类别 |
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靶点 |
PAK4:100 nM (IC50)
Nampt:120 nM (IC50)
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体外研究 |
KPT-9274减弱PAK4 /β-连环蛋白途径,导致NAD消耗,并减弱几种RCC细胞系的活力,侵袭和迁移。使用重组NAMPT在无细胞酶促测定中对NAMPT的抑制显示对KPT-9274的IC 50为约120nM。 KPT-9274减弱G2-M转运并诱导RCC细胞系凋亡[2]。
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体内研究 |
KPT-9274显示出与舒尼替尼相当的异种移植物生长减少。对正常人RPTEC存在最小的KPT-9274作用并且在体内没有明显的毒性。目前正在对晚期实体恶性肿瘤和NHL患者的I期人体临床试验中研究KPT-9274 [2]。
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激酶实验 |
对于KPT-9274对NAMPT活性的影响,使用偶联酶反应系统测量重组NAMPT活性。简而言之,在ATP,烟酰胺,磷酸核糖焦磷酸(PRPP)和烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1(NMNAT1)存在下,将NAMPT与KPT-9274在30℃下孵育60分钟。然后将水溶性四唑盐(WST-1),醇脱氢酶(ADH),心肌黄酶和乙醇加入每个样品中30分钟。最后孵育后,在450 nm处检测样品的吸光度[2]。
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细胞实验 |
除正常原发性肾原发性近端小管上皮细胞系(RPTEC)外,将RCC细胞系接种于96孔板(3,000个细胞/孔,n = 8)中,并与DMSO或KPT-9274(0.1,0.1)孵育72小时。 0.5,1,2,10μM)。将细胞在MTT溶液/培养基混合物中孵育。然后,除去MTT溶液,将每个孔中的蓝色结晶沉淀物溶解在DMSO中。使用酶标仪[2]量化每个孔在540nm处的可见吸光度。
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动物实验 |
小鼠[2]雄性无胸腺Nu / Nu小鼠(8周龄,体重25g)在侧腹区皮下注射786-O(人RCC)细胞。当肿瘤大小达到约225mm 3时,将动物随机分配到治疗组并开始治疗(第一天)。 KPT-9274药物产品(30%KPT-9274 API + 40%聚乙烯吡咯烷酮K30 + 15%甲基纤维素+ 15%Phospholipon 90G)或载体(58%聚乙烯吡咯烷酮K30 + 21%甲基纤维素+ 21%Phospholipon 90G)通过口服给药每天两次灌胃,每天两次,持续5天,100和200mg / kg。作为阳性对照,给予舒尼替尼在植物油中的口服灌胃。在治疗的第28天,对小鼠实施安乐死并确定肿瘤体积[2]
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参考文献 |
[1]. WO2015003166A1 [2]. Abu Aboud O, et al. Dual and Specific Inhibition of NAMPT and PAK4 By KPT-9274 Decreases Kidney Cancer Growth. Mol Cancer Ther. 2016 Sep;15(9):2119-29.
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