| 描述 |
ARV-771 是 PROTAC 类的有效的 BET 降解剂。对 BRD2, BRD3 和 BRD4 的 Kd 值分别为 4.7, 7.6 和 7.6 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Kd: 4.7 nM (BRD2), 7.6 nM (BRD3), 7.6 nM (BRD4)[1] IC50: <1 nM (c-MYC protein)[1]
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| 体外研究 |
ARV-771是一种基于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术的小分子泛BET降解剂,与BET抑制相比,CRPC细胞模型的效力显着提高。 ARV-771有效降解22Rv1细胞中的BRD2/3/4,DC50小于5 nM。 c-MYC蛋白是BET蛋白的下游效应子。用ARV-771治疗导致c-MYC耗尽,IC 50小于1nM。 ARV-771对22Rv1,VCaP和LnCaP95细胞系显示出强烈的抗增殖作用。 ARV-771治疗对细胞形态具有显着影响,与细胞凋亡一致。在VCaP细胞中用10nM ARV-771处理后,FL-AR和AR-V7 mRNA下调。 ARV-771对VCaP细胞中的许多AR调节基因具有抗雄激素作用[1]。
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| 体内研究 |
对携带AR-V7 + 22Rv1肿瘤异种移植物的非阉割雄性Nu/Nu小鼠进行治疗,每日皮下注射10mg/kg的ARV-771,持续3天,导致BRD4和c-MYC水平下调37％和76％,分别在肿瘤组织中。在ARV-771治疗后,在22Rv1肿瘤中观察到AR-V7水平显着下调[1]。
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| 细胞实验 |
将ARV-771溶解在DMSO中。将22Rv1细胞（每孔5,000个细胞）用1：3连续稀释的ARV-771给药10小时剂量曲线72小时。添加CellTiter-Glo发光细胞活力测定，并在发光计上读取板。使用GraphPad Prism软件[1]分析和绘制数据。
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| 动物实验 |
小鼠：根据实验，用ARV-771（5,10,30,50mg / kg）治疗携带肿瘤的小鼠长达3周。最终剂量后8小时处死小鼠。收获血浆和组织并快速冷冻用于进一步分析[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Raina K, et al. PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistant prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jun 28;113(26):7124-9.
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