ARV-771

ARV-771 是 PROTAC 类的有效的 BET 降解剂。对 BRD2, BRD3 和 BRD4 的 Kd 值分别为 4.7, 7.6 和 7.6 nM。

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信号通路 >> 蛋白裂解靶向嵌合体 >> PROTAC

研究领域 >> 癌症

Kd: 4.7 nM (BRD2), 7.6 nM (BRD3), 7.6 nM (BRD4)[1] IC50: <1 nM (c-MYC protein)[1]

ARV-771是一种基于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术的小分子泛BET降解剂,与BET抑制相比,CRPC细胞模型的效力显着提高。 ARV-771有效降解22Rv1细胞中的BRD2/3/4,DC50小于5 nM。 c-MYC蛋白是BET蛋白的下游效应子。用ARV-771治疗导致c-MYC耗尽,IC 50小于1nM。 ARV-771对22Rv1,VCaP和LnCaP95细胞系显示出强烈的抗增殖作用。 ARV-771治疗对细胞形态具有显着影响,与细胞凋亡一致。在VCaP细胞中用10nM ARV-771处理后,FL-AR和AR-V7 mRNA下调。 ARV-771对VCaP细胞中的许多AR调节基因具有抗雄激素作用[1]。

对携带AR-V7 + 22Rv1肿瘤异种移植物的非阉割雄性Nu/Nu小鼠进行治疗,每日皮下注射10mg/kg的ARV-771,持续3天,导致BRD4和c-MYC水平下调37％和76％,分别在肿瘤组织中。在ARV-771治疗后,在22Rv1肿瘤中观察到AR-V7水平显着下调[1]。

将ARV-771溶解在DMSO中。将22Rv1细胞（每孔5,000个细胞）用1：3连续稀释的ARV-771给药10小时剂量曲线72小时。添加CellTiter-Glo发光细胞活力测定，并在发光计上读取板。使用GraphPad Prism软件[1]分析和绘制数据。

小鼠：根据实验，用ARV-771（5,10,30,50mg / kg）治疗携带肿瘤的小鼠长达3周。最终剂量后8小时处死小鼠。收获血浆和组织并快速冷冻用于进一步分析[1]。

[1]. Raina K, et al. PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistant prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jun 28;113(26):7124-9.

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15) | CPI-637