| 描述 |
BMS 433796 是一种 γ-分泌酶抑制剂,用于阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型,可降低 Aβ 活性。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
γ-secretase[1]
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| 体外研究 |
BMS-433796引起[3H] IN973结合的浓度依赖性降低,IC50值为1.2nM,非常类似于过量表达APP的瑞典突变0.8nM的人胚胎肾细胞中Aβ40的抑制IC50值,和抑制Aβ42分别为0.4 nM [2]。
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| 体内研究 |
BMS 433796的特征在于雄性Sprague-Dawley大鼠的药代动力学研究。在PEG-400中以2.3μmol/ kg静脉内输注10分钟后,40的总体清除率为5.2±0.82mL/min/kg(平均值±SEM; n = 3),表明清除率低。表观终末消除半衰期为4.6±0.48小时。以35μmol/ kg口服施用PEG-400悬浮液显示口服生物利用度为31％且吸收延长。 BMS 433796在人肝微粒体制剂中具有令人满意的代谢稳定性,并且不是人CYP的抑制剂(IC50>100μM)[1]。由于以剂量依赖性方式给予BMS-433796,脑Aβ40减少,ED50值分别为2.4mg/kg [2]。
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| 激酶实验 |
结合测定一式两份进行，测定体积为250μl，由25μL缓冲液（50 mM HEPES和0.1％CHAPSO，pH 7.0）或10μMBMS-433796组成，以确定非特异性结合，25μL含有[3H的缓冲液] IN973，和200μL匀浆（200μg蛋白质）。通过在25℃下加入膜匀浆1小时来引发孵育。使用细胞收集器通过Whatman GF / B过滤器过滤终止结合反应。通过用冰冷的洗涤缓冲液（PBS; pH 7.0）冲洗过滤器除去未结合的放射性。使用2500TR液体闪烁计数器计数过滤器。饱和度数据由非线性回归分析程序LIGAND分析。结合曲线最适合单点模型，产生平衡解离常数（Kd）和最大结合位点数（Bmax）[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Prasad CV, et al. Discovery of (S)-2-((S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetamido)-N-((S,Z)-3-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[d][1,2]diazepin-5-yl)propanamide (BMS-433796): a gamma-secretase inhibitor with Abeta lowering activity in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Jul 15;17(14):4006-11. [2]. Goldstein ME, et al. Ex vivo occupancy of gamma-secretase inhibitors correlates with brain beta-amyloid peptide reduction in Tg2576 mice. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Oct;323(1):102-8.
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