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SGI-1776

SGI-1776用途

SGI-1776 是一种 Pim 抑制剂,抑制 Pim-1,Pim-2 和 Pim-3 的活性,IC50 值分别为 7 nM,363 nM 和 69 nM。

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SGI-1776名称

[ CAS 号 ]:
1025065-69-3

[ 中文名 ]:
N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺

[ 英文名 ]:
SGI-1776 free base

[英文别名 ]:

SGI 1776
SGI-1776,SGI1776
SGI-1776 free base
SGI-1776

SGI-1776生物活性

[ 描述 ]:

SGI-1776 是一种 Pim 抑制剂,抑制 Pim-1,Pim-2 和 Pim-3 的活性,IC50 值分别为 7 nM,363 nM 和 69 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> 皮姆

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: 7 nM (Pim-1), 363 nM (Pim-2), 69 nM (Pim-3)[4]

[体外研究]

SGI-1776(2.5,5μM)抑制SACC细胞中的Pim-1蛋白表达和Pim-1激酶活性。 SGI-1776(2.5,5μM)导致细胞周期停滞并减少SACC-83和SACC-LM细胞中的细胞增殖。 SGI-1776(5μM)抑制SACC-83和SACC-LM细胞中的细胞迁移和侵袭。 SGI-1776(0,2.5或5μM)通过Caspase-3激活诱导细胞凋亡[1]。 SGI-1776(5μM)对脂质积累和TG合成均发挥抑制作用而不影响脂肪细胞的数量。 SGI-1776(5μM)抑制脂肪生成,特别是在分化的早期阶段。 SGI-1776(5μM)降低脂肪细胞分化过程中C/EBP-α和PPAR-γ的表达以及STAT-3的磷酸化水平,并在脂肪细胞分化过程中下调FAS,瘦素和RANTES的蛋白和/或mRNA表达。 [2]。 SGI-1776以剂量依赖方式显示出对HO-8910细胞的显着活性,IC50为(5.2±0.6)μM,SGI-1776的抑制作用在体外从1.25μM急剧增加至20μM。 SGI-1776以剂量依赖性方式抑制HO-8910细胞的迁移和侵袭,抑制迁移和侵袭速率为5μM。 SGI-1776(2.5,5和10μM)以剂量依赖性方式降低HO-8910细胞的Pim-1激酶活性。此外,SGI-1776对Pim-1表达的下调显着抑制细胞活力,阻止细胞进入G1期,并抑制迁移和侵袭[3]。

[体内研究]

SGI-1776(75,200mg/kg,po)在MV-4-11异种移植物中以剂量依赖性方式显示出有效和持续的抗肿瘤活性[4]。

[激酶实验]

收获SGI-1776暴露后0μM，2.5μM和5μM组的SACC-83和SACC-LM细胞。将6个SACC细胞样品在激酶缓冲液中稀释并移液到孔中，所述孔预涂有对应于重组p21waf1的底物。它含有可被Pim-1有效磷酸化的苏氨酸残基。在进行该程序后，在450 / 540nm的双波长下通过分光光度法定量测量每个孔中的吸光度。它反映了6组SACC细胞中Pim-1活性的相对量。

[细胞实验]

将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。温育24小时后，向每个孔中加入不同浓度的SGI-1776（0.625,1.25,2.5,5,10,20,40μM）并培养48小时。除去培养基，然后与5mg / L MTT一起温育4小时。接下来，离心后除去上清液。最后，加入100μLDMSO，通过酶标记仪测量570nm波长（A570）的吸光度。相对细胞增殖抑制率（IR）=（实验组的1-平均A570 /对照组的平均A570）×100％。

[动物实验]

动物室环境和光周期的条件是20-25℃，40％-70％湿度和12小时光照/ 12小时黑暗循环。每只小鼠在右侧皮下接种MV-4-11肿瘤细胞（5×106）。当肿瘤大小达到80-150 mm3时，治疗开始。根据肿瘤大小将小鼠随机分为治疗组;使用卡尺在2维中测量肿瘤大小，并且使用以下公式以mm 3表示体积：V = 0.5 a×b2其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。预处理随机化确保每组具有大致相同的平均肿瘤大小。用载体（5％右旋糖），SGI-1776或阿糖胞苷（ara-C）处理小鼠。 SGI-1776和ara-C以5％葡萄糖配制。 SGI-1776通过口服强饲法（PO）以每日×5 /周或每周两次的方案施用; ara-C通过腹膜内注射3次/周给药，连续3周。当测量的肿瘤大小大于3000mm 3或当它们失去≥20％的初始体重时，对动物实施安乐死;如果体重减轻≥15％，则首先停止治疗直至小鼠恢复体重。即使停止治疗，当体重减轻仍然≥20％时，对小鼠实施安乐死。 T / C值（以％表示）是抗肿瘤效力的指示，其中T和C分别是给定日的治疗组和对照组的平均肿瘤体积。使用ANOVA检验分析比较组的平均肿瘤大小之间的差异，其中P≤0.05被认为是统计学上显着的。

[参考文献]

[1]. Hou X, et al. Biochemical changes of salivary gland adenoid cystic carcinoma cells induced by SGI-1776. Exp Cell Res. 2017 Mar 15;352(2):403-411.

[2]. Park YK, et al. The novel anti-adipogenic effect and mechanisms of action of SGI-1776, a Pim-specific inhibitor, in 3T3-L1 adipocytes. Int J Mol Med. 2016 Jan;37(1):157-64

[3]. Xie J, et al. SGI-1776, an imidazo pyridazine compound, inhibits the proliferation of ovarian cancer cells by inactivating Pim-1. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014 Jul;39(7):649-57

[4]. Chen LS, et al. Mechanisms of cytotoxicity to Pim kinase inhibitor, SGI-1776, in acute myeloid leukemia. Blood, 2011, 118(3), 693-702.

[相关活性小分子]

SGI-1776物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₂F₃N₅O

[ 分子量 ]:
405.417

[ 精确质量 ]:
405.177643

[ PSA ]:
57.92000

[ LogP ]:
3.36

[ 折射率 ]:
1.613

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

SGI-1776安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

SGI-1776

SGI-1776用途

SGI-1776名称

SGI-1776生物活性

SGI-1776物理化学性质

SGI-1776安全信息

SGI-1776合成路线

详细合成路线

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SGI-1776上游产品

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