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GNE-493

GNE-493用途

GNE-493 是一种有效的,选择性的 PI3K/mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ,PI3Kγ 和 mTOR。IC50 为 3.4 nM,12 nM,16 nM,16 nM 和 32 nM。

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GNE-493名称

[ CAS 号 ]:
1033735-94-2

[ 中文名 ]:
GNE-493

[ 英文名 ]:
GNE-493

[英文别名 ]:

gne-493
unii-0l843ls9yk
hms3244e04
hms3244f03
hms3244e03

GNE-493生物活性

[ 描述 ]:

GNE-493 是一种有效的,选择性的 PI3K/mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ,PI3Kγ 和 mTOR。IC50 为 3.4 nM,12 nM,16 nM,16 nM 和 32 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:3.4 nM (IC50)

PI3Kβ:12 nM (IC50)

PI3Kδ:16 nM (IC50)

PI3Kγ:16 nM (IC50)

mTOR:30 nM (IC50)

[体外研究]

GNE-493是pan-PI3激酶和mTOR的低分子量,有效的双重抑制剂。 GNE-493显示对I类PI3K同种型的大致等效抑制,提交用于由Invitrogen的SelectScreen服务提供的142激酶组中的筛选。在这些激酶中,只有三种受到GNE-493的50％以上的抑制,并且当在1μM下测试时没有一种被抑制大于80％。随后测量的IC50表明,与这三种不相关的激酶相比,GNE-493对PI3Kα的选择性超过100倍(Aurora A IC50>10μM,MLK1 IC50 = 591 nM,SYK IC50 = 371 nM)[1]。

[体内研究]

为了确认和比较体内功效,在具有PI3Kα活化突变的人MCF7.1乳腺癌异种移植模型中检查GNE-493。携带异种移植物的小鼠每天口服给药10mg/kg GNE-493连续21天。类似于在PC3前列腺癌异种移植模型中进行的观察,与载体对照动物相比,10mg/kg的GNE-493在第21天导致73％的肿瘤生长抑制。当达到相当水平的药物暴露时,GNE-493显示出类似的PI3K途径抑制,因此,对MCF7.1乳腺肿瘤的疗效相似[1]。

[激酶实验]

使用荧光偏振测定法测量I类PI3K同种型的酶活性，所述荧光偏振测定法监测产物3,4,5-肌醇三磷酸分子的形成，因为其与荧光标记的PIP3竞争结合GRP-1 pleckstrin同源结构域蛋白。当标记的荧光团从GRP-1蛋白结合位点置换时，磷脂酰肌醇-3-磷酸产物的增加导致荧光偏振信号的减少。 I类PI3K同种型表达并纯化为异二聚体重组蛋白。使用四甲基罗丹明标记的PIP3（TAMRA-PIP3），di-C8-PIP2和PIP3检测试剂。在初始速率条件下，在10mM Tris（pH 7.5），25μMATP，9.75μMPIP2,5％甘油，4mM MgCl 2,50mM NaCl，0.05％（v / v）Chaps，1的存在下测定PI3K同种型。对于每种同种型，mM二硫苏糖醇，2％（v / v）DMSO，浓度如下：PI3Kα，PI3β，浓度为60ng / mL; PI3Kγ为8 ng / mL; PI3Kδ为45 ng / mL。在25℃下测定30分钟后，终止反应，终浓度为9mM EDTA，4.5nM TAMRA-PIP3和4.2μg/ mL GRP-1检测蛋白，然后在Envision读板仪上读取荧光偏振。 IC50s由剂量 - 反应曲线与4参数方程[1]的拟合计算得出。

[动物实验]

小鼠[1]将人前列腺癌PC3细胞重悬于Hank's平衡盐溶液中，并将3×106个细胞皮下植入无胸腺nu / nu（裸）小鼠的右后腹侧。监测肿瘤直至它们在开始给药之前达到150-200mm 3的平均肿瘤体积。将MCF7.1细胞重悬于Hank's缓冲盐溶液和基质胶基底膜基质的1：1混合物中，将5×106皮下植入无胸腺nu / nu（裸）小鼠的右后腹侧。在细胞接种之前，将17β-雌二醇（0.36mg /沉淀，60天释放）植入每只裸鼠的背肩胛骨区域。植入细胞后，监测肿瘤直至它们在开始给药之前达到250-350mm 3的平均肿瘤体积。使用6-8周龄且重20-30g的雌性裸（nu / nu）小鼠。携带肿瘤的小鼠每天口服给予10mg / kg GNE-493连续14天。肿瘤体积以二维（长度和宽度）测量，并使用Excel版本11.2进行分析。测量动物体重。在研究过程中每周两次记录肿瘤大小（14-21天）

[参考文献]

[1]. Sutherlin DP, et al. Discovery of (thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines as potent, selective, and orally available pan-PI3-kinase and dual pan-PI3-kinase/mTOR inhibitors for the treatment of cancer. J Med Chem. 2010 Feb 11;53(3):1086-97.

[相关活性小分子]

GNE-493物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
585.0±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₂₀N₆O₂S

[ 分子量 ]:
372.445

[ 闪点 ]:
307.6±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
372.136841

[ PSA ]:
139.25000

[ LogP ]:
1.02

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.687

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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