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RVX-208(RVX 000222)

RVX-208(RVX 000222)用途

Apabetalone (RVX-208) 是一种 BET 转录抑制剂,作用于 BD1 和 BD2,IC50 分别为 87±10 μM 和 0.51±0.041 μM。

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RVX-208(RVX 000222)名称

[ CAS 号 ]:
1044870-39-4

[ 中文名 ]:
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

[ 英文名 ]:
RVX-208

[中文别名 ]:

阿贝他酮

[英文别名 ]:

UNII:8R4A7GDZ1D
Apabetalone
RVX-208

RVX-208(RVX 000222)生物活性

[ 描述 ]:

Apabetalone (RVX-208) 是一种 BET 转录抑制剂,作用于 BD1 和 BD2,IC50 分别为 87±10 μM 和 0.51±0.041 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 510±41 nM (BD2), 87±10 μM (BD1)[1]

[体外研究]

Apabetalone(RVX-208)与乙酰化组蛋白肽与四种BET蛋白的串联BD1 BD2蛋白构建体的结合竞争,IC50介于0.5和1.8μM之间。 Apabetalone在体外增加肝细胞中ApoA-I的产生,这导致高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的增加。 Apabetalone选择性地结合BET(Bromodomain和Extra Terminal)家族的溴结构域,竞争由内源配体,乙酰化赖氨酸结合的位点,并且这解释了其药理学活性。 Apabetalone通过表观遗传机制增加载脂蛋白AI(ApoA-I)的产生,并表明BET抑制可能是治疗动脉粥样硬化的一种有前途的新方法。 Apabetalone增加肝细胞中ApoA-I的表达[2]。

[体内研究]

在动脉粥样硬化预防性治疗研究设计中,给小鼠喂食西方饮食,同时以150mg/kg /剂量bid治疗12周。处理后12周处死小鼠。在所治疗的媒介物以及Apabetalone(RVX-208)治疗组中,体重逐渐增加。然而,在Apabetalone治疗组的西方饮食12周后,体重仅增加4g(从24g到28g),而在车辆中发现这种增加为9g(25g-34g)。治疗组。 Apabetalone处理的小鼠体重增加显着减少不是由于饲料消耗减少,这表明该分子的正面属性。在用载体或Apabetalone处理6周和12周时进行血浆脂质测量。与载体对照动物相比,Apabetalone处理的小鼠在治疗6周时显示HDL-C水平显着增加(~200％),持续至研究结束(12周)[3]。

[细胞实验]

将Huh7细胞以23,000 /孔接种在96孔板中的DMEM + 10％FBS中，然后使其生长过夜。将细胞用化合物在含有或不含有5μM放线菌素D的0.1％DMSO中处理48小时.U937细胞在60ng / mL PMA中分化3天，以96孔形式在32,000细胞/孔中分化。然后用在0.1％DMSO中的化合物在RPMI培养基+ 10％FBS中处理细胞，1小时后，将脂多糖以1μg/ mL加入细胞中3小时[2]。

[动物实验]

小鼠[3]使用七至八周大的雄性ApoE - / - 小鼠。根据体重和脂质值，将小鼠分为2组（n = 12）：第1组，载体;和第2组，测试代理，Apabetalone。然后将小鼠转换为西方饮食（0.15％胆固醇和42％卡路里的脂肪）并同时通过管饲法用载体或试验药物Apabetalone（150mg / kg /剂量bid）口服治疗12周。治疗6周后，进行中期抽血以监测血清脂质水平。处理12周后，处死小鼠以测量血脂参数，主动脉损伤以及肝和主动脉RNA。 8只小鼠用于enface（主动脉斑块）分析，4只小鼠用于组织收集mRNA，所有12只小鼠用于主动脉窦病变区域测量。

[参考文献]

[1]. Picaud S, et al. RVX-208, an inhibitor of BET transcriptional regulators with selectivity for the second bromodomain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Dec 3;110(49):19754-9.

[2]. McLure KG, et al. RVX-208, an inducer of ApoA-I in humans, is a BET bromodomain antagonist. PLoS One. 2013 Dec 31;8(12):e83190.

[3]. Jahagirdar R, et al. A novel BET bromodomain inhibitor, RVX-208, shows reduction of atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE deficient mice. Atherosclerosis. 2014 Sep;236(1):91-100.

[相关活性小分子]

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15)

RVX-208(RVX 000222)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₂N₂O₅

[ 分子量 ]:
370.399

[ 精确质量 ]:
370.152863

[ PSA ]:
93.67000

[ LogP ]:
2.04

[ 外观性状 ]:
白色至黄色固体

[ 折射率 ]:
1.596

[ 储存条件 ]:
-20℃

RVX-208(RVX 000222)安全信息

[ 海关编码 ]:
2933990090

RVX-208(RVX 000222)合成路线

详细合成路线

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RVX-208(RVX 000222)海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%