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Tazemetostat (EPZ-6438)

Tazemetostat (EPZ-6438)用途

Tazemetostat (EPZ-6438) 是一种有效,选择性,口服的 EZH2 抑制剂,Ki 和 IC50 分别为2.5和11 nM。

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Tazemetostat (EPZ-6438)名称

[ CAS 号 ]:
1403254-99-8

[ 中文名 ]:
他泽司他

[ 英文名 ]:
Tazemetostat (EPZ-6438)

[英文别名 ]:

E7438
Tazemetostat
UNII-Q40W93WPE1
S7128,E7438
EPZ6438
EPZ-6438

Tazemetostat (EPZ-6438)生物活性

[ 描述 ]:

Tazemetostat (EPZ-6438) 是一种有效,选择性,口服的 EZH2 抑制剂,Ki 和 IC50 分别为2.5和11 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: 2.5 nM (EZH2)[1]

[体外研究]

Tazemetostat(EPZ-6438)以与底物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争的方式抑制EZH2。 Tazemetostat抑制EZH1,EZH2(在肽测定中),EZH2(在核小体测定中),IC50分别为392nM,11nM和16nM。与其他14种测试的HMT相比,Tazemetostat的选择性相对于EZH1为35倍,选择性> 4,500倍[1]。

[体内研究]

Tazemetostat(EPZ-6438,125mg/kg)在给药期间诱导肿瘤停滞,并且与给药期后的载体相比产生显着的肿瘤生长延迟。在第21天给药前5分钟或给药后3小时测量Tazemetostat血浆水平显示全身暴露的明显剂量依赖性增加[1]。通过ELISA测量,在给予Tazemetostat(EPZ-6438,口服给药,100,300或1,000mg/kg)的大鼠的PBMC和骨髓中观察到剂量依赖性靶抑制[2]。

[细胞实验]

293T（CRL-11268），RD（CRL-136），SJCRH30（CRL-2061），A204（HTB-82），G401（CRL-1441），G402（CRL-1440），KYM-1（JCRB0627），293T使用RD，SJCRH30，A204，G401和G402细胞。在第0天，细胞未经处理，经DMSO处理，或者以10μM开始用Tazemetostat处理，并以三倍或四倍稀释度降低。使用Cell Titer Glo在第0天，第4天和第7天读取平板，在第4天补充化合物/培养基。在第7天，将六孔板用胰蛋白酶消化，离心并重新悬浮在新鲜培养基中用于计数。 VI-细胞。将来自每种处理的细胞以96孔板中的原始密度重复一式三份。使细胞粘附于平板过夜，并在第0天处理细胞。在第7,11和14天，使用Cell Titer Glo读取平板，在第11天补充化合物/培养基。一式三份的平均值为用于绘制时间过程中的增殖，并计算IC50值。对于细胞周期和细胞凋亡，将G401和RD细胞以每板1×10 6个细胞的密度一式两份接种在15-cm培养皿中。将细胞与Tazemetostat以1μM一起孵育，总共25mL，历时14天，细胞在第4,7和11天分裂回原始接种密度。细胞周期分析和TUNEL测定使用番石榴流式细胞仪[1]。

[动物实验]

携带sc G401异种移植物的小鼠[1] SCID小鼠在右侧腹侧用G401肿瘤细胞（每只小鼠5×10 6个细胞）皮下接种于0.2-mL基础培养基和基质胶的混合物中用于肿瘤发展。对于肿瘤功效研究，肿瘤大小达到157mm 3时开始治疗（每组n = 16只小鼠）。 Tazemetostat（125mg / kg，250mg / kg和500mg / kg）或媒介物（0.5％NaCMC加0.1％吐温80水溶液）以10μL/ g的剂量体积口服BID 21或28 d。在第一周期间每天测量动物体重，然后在研究的剩余部分每周测量两次。使用卡尺在两个维度上每周测量肿瘤大小两次，并且体积以立方毫米表示。大鼠[2]雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠（8周龄）用Tazemetostat（100,300或1,000mg / kg）或载体口服治疗28天，每天一次。在第22天，来自最高剂量组的雌性接受另一剂量，随后在最后一次给药后约29小时在第23天安乐死。在第28天最后一次给药后约29小时，在第29天对所有其他动物实施安乐死。在安乐死时，收集全血量，分离外周血单核细胞（PBMC），并将细胞沉淀冷冻并储存在-80℃。 °C分析前。将2mm厚的皮肤切片在福尔马林中固定24小时并转移至70％乙醇中。固定的组织是石蜡包埋的。从股骨，胫骨和髋骨收集骨髓样品，冷冻并在分析前储存在-80℃。

[参考文献]

[1]. Knutson SK, et al. Durable tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by inhibition of methyltransferaseEZH2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 7;110(19):7922-7.

[2]. Knutson SK, et al. Selective inhibition of EZH2 by EPZ-6438 leads to potent antitumor activity in EZH2-mutant non-Hodgkin lymphoma. Mol Cancer Ther. 2014 Apr;13(4):842-54.

[3]. Majumder S, et al. Shifts in podocyte histone H3K27me3 regulate mouse and human glomerular disease. J Clin Invest. 2018 Jan 2;128(1):483-499.

[相关活性小分子]

(+)-JQ1 | GSK126 | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮

Tazemetostat (EPZ-6438)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
750.8±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₄H₄₄N₄O₄

[ 分子量 ]:
572.738

[ 闪点 ]:
407.9±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
572.336243

[ PSA ]:
90.65000

[ LogP ]:
0.98

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.589

[ 储存条件 ]:
-20℃

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