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(+)-JQ1

(+)-JQ1用途

(+)-JQ-1 是一种 BET bromodomain 抑制剂,抑制 BRD4(1/2) 的 IC50 分别为 77 nM 和 33 nM。

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(+)-JQ1名称

[ CAS 号 ]:
1268524-70-4

[ 中文名 ]:
(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯

[ 英文名 ]:
(+)-JQ1

[英文别名 ]:

(+)-JQ1
JQ1
UNII-1MRH0IMX0W
(+)-JQ-1

(+)-JQ1生物活性

[ 描述 ]:

(+)-JQ-1 是一种 BET bromodomain 抑制剂,抑制 BRD4(1/2) 的 IC50 分别为 77 nM 和 33 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 77/33 nM (BRD4(1/2))[1]

[体外研究]

(+)- JQ1代表溴结构域BET家族的有效,高度特异性和Kac竞争性抑制剂。 (+)- JQ1(100nM,48小时)促进细胞纺锤,扁平化和角蛋白表达增加所表现出的鳞状分化。 (+)- JQ1(250 nM)诱导处理的NMC 797细胞中角蛋白的快速表达,与(-)- JQ1(250 nM)和载体对照相比,通过定量免疫组织化学测定。(+)- JQ1(250 nM)引发与(-)- JQ1(250 nM)相比,处理的NMC 797细胞的强(3+)角蛋白染色的时间依赖性诱导[1]。 (+)- JQ1是BET家族共激活蛋白BRD4的有效噻东嗪抑制剂(Kd = 90nM),其通过MYC致癌基因的转录控制参与癌症的发病机理。 (+)- JQ1的剂量范围研究表明H4Kac4结合的有效抑制,小鼠BRDT(1)的IC50值为10nM,人BRDT(1)的IC50值为11nM [2]。

[体内研究]

将具有已建立的肿瘤的匹配的小鼠组随机化为用(+)- JQ1(50mg/kg)或载体治疗,通过每日腹膜内注射施用。在随机化之前和治疗四天后,通过FDG-PET成像评估小鼠。用(+)- JQ1处理观察到FDG摄取显着降低。肿瘤体积测量证实JQ1治疗可减少肿瘤生长。 (+)- JQ1的药代动力学研究在静脉内和口服给药后在CD1小鼠中进行。静脉内给药(5mg/kg)后(+)- JQ1的平均血浆浓度-时间曲线。静脉注射(+)- JQ1的药代动力学参数表现出优异的药物暴露(AUC = 2090hr * ng/mL)和约1小时的半衰期(T1/2)。口服给药后(+)- JQ1的平均血浆浓度-时间曲线(10mg/kg)。口服(+)- JQ1的药代动力学参数显示出优异的口服生物利用度(F = 49％),峰值血浆浓度(Cmax = 1180ng/mL)和药物暴露(AUC = 2090hr * ng/mL)[1]。

[细胞实验]

将NUT中线癌患者细胞系（797和11060）接种在T-25烧瓶中，并在含有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的DMEM（797）或RPMI（11060）中生长。用250nM（+） - JQ1,250nM（ - ） - JQ1或等体积的DMSO（0.025％）处理细胞。在所需的时间点，将2×10 6个细胞在4℃以500×g旋转5分钟并用PBS洗涤。将沉淀重悬于1mL冷PBS中并逐滴加入，同时在15mL聚丙烯离心管中轻轻涡旋至9mL 70％乙醇。然后将固定的细胞在-20℃下冷冻过夜。第二天，将细胞在4℃下以500×g离心10分钟，并用3mL冷PBS洗涤。将细胞重悬于500μL碘化丙锭染色溶液（0.2mg / mL RNAse A，0.02mg / mL碘化丙啶，0.1％Triton-X的PBS溶液）中，并在37℃下孵育20分钟。然后将样品转移到冰上并在BD FACS Canto II上分析。生成直方图并使用FlowJo流式细胞术分析软件[1]进行细胞周期分析。

[动物实验]

小鼠[1]将具有确定肿瘤的小鼠的匹配群组随机化至用（+） - JQ1（50mg / kg）或载体治疗，通过每日腹膜内注射施用。对于静脉内尾静脉注射研究，用5mg / kg的单剂量（+） - JQ1处理雄性CD1小鼠（24-29g），对于口服管饲研究，用10mg / kg处理雄性CD1小鼠（24-29g）。在麻醉下用异氟醚以预定的时间间隔（0.033,0.083,0.25,0.5,1,2,4,5,8和24小时）通过眼眶后穿刺从动物中取出约150μL血液。每个时间点分析三只动物。将血液样品置于冰上并离心以在取样后15分钟内获得血浆样品（2000×g，4℃下5分钟）。将血浆样品储存在约-70℃直至进行分析。在整个研究过程中，小鼠可以免费获得食物和水。大鼠[2]用载体或（+） - JQ1（10mg / kg）处理成年雄性Sprague-Dawley大鼠。以1/100体重IP治疗。每天两次检查大鼠的死亡率并在第1,3,7,14和21天称重。治疗方案使用每天施用50mg / kg JQ1的4天，其余每天两次降至10mg / kg。该研究由于在一部分动物中出现不良反应。对于完成3周治疗的所有动物，如小鼠研究所述测定睾丸质量，精子活力和精子计数。简而言之，睾丸固定在Bouin's并为组织学做准备。另一半用温热的M16缓冲液切碎，用于精子计数和运动性研究。

[参考文献]

[1]. Filippakopoulos P, et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature. 2010 Dec 23;468(7327):1067-73.

[2]. Matzuk MM, et al. Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception. Cell. 2012 Aug 17;150(4):673-84.

[3]. Peirs S, et al. Targeting BET proteins improves the therapeutic efficacy of BCL-2 inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2017 Feb 3.

[4]. T?gel L, et al. Dual Targeting of Bromodomain and Extraterminal Domain Proteins, and WNT or MAPK Signaling, Inhibits c-MYC Expression and Proliferation of Colorectal Cancer Cells. Mol Cancer Ther. 2016 Jun;15(6):1217-26.

[5]. Sahni JM, et al. Bromodomain and Extraterminal Protein Inhibition Blocks Growth of Triple-negative Breast Cancers through the Suppression of Aurora Kinases. J Biol Chem. 2016 Nov 4;291(45):23756-23768.

[6]. Nakamura Y, et al. Targeting of super-enhancers and mutant BRAF can suppress growth of BRAF-mutant colon cancer cells via repression of MAPK signaling pathway. Cancer Lett. 2017 Aug 28;402:100-109.

[7]. Bhattacharyya S, et al. Altered hydroxymethylation is seen at regulatory regions in pancreatic cancer and regulates oncogenic pathways. Genome Res. 2017 Nov;27(11):1830-1842.

[8]. Lv B, et al. Enhancement of adenovirus infection and adenoviral vector-mediated gene delivery by bromodomain inhibitor JQ1. Sci Rep. 2018 Aug 1;8(1):11554. doi: 10.1038/s41598-018-28421-x.

[9]. Huang X, et al. Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors. Cell. 2018 Sep 20;175(1):186-199.e19. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.058. Epub 2018 Sep 13.

[相关活性小分子]