4-[4-氟-3-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苄基]酞嗪-1(2H)-酮

AZD-2461 是一种有效的 PARP 抑制剂,可抑制 PARP1,PARP2 和 PARP3 的活性,IC50 值分别为 5 nM,2 nM 和 200 nM。

研究领域 >> 癌症

PARP2:2 nM (IC50)

PARP1:5 nM (IC50)

PARP3:200 nM (IC50)

AZD-2461是一种有效的PARP抑制剂,PARP1,PARP2和PARP3的IC50分别为5 nM,2 nM和200 nM。 AZD-2461(500nM)显示出对人A459细胞中DNA单链断裂修复的抑制活性。 AZD-2461在BRCA2缺陷型小鼠乳腺癌细胞系KB2P3.4中表现出抗性和高P-gp表达水平[1]。 AZD-2461对BT-20细胞具有细胞毒性(5-50μM),增加了S期和G2期BT-20细胞的比例(5-20μM),并且对SKBr-3细胞周期的进展产生微弱影响细胞(5-20μM)[2]。

AZD-2461(10mg/kg,口服)增强了替莫唑胺在小鼠结肠直肠异种移植物中的抗肿瘤活性,并且对小鼠骨髓细胞显示出低效果。然而,在大鼠模型中没有观察到AZD-2461的骨髓耐受性增加[1]。 AZD-2461(0.5％v/w HPMC,po)在短期治疗后增加了携带KB1P肿瘤的小鼠的存活率,并且长期治疗耐受性良好,但不能导致肿瘤根除[3]。

在测定中使用BT-20和SKBr-3人原发性乳腺癌细胞系。将SKBr-3细胞在含有10％FCS和BT-20的DMEM培养基中在含有5％CO 2的气氛下在RPMI培养基中培养。接种后24小时（60-70％汇合），细胞用PARP-1抑制剂NU1025，AZD-2461，iniparib，olaparib和rucaparib处理，浓度范围为50至200μM，5至50μM，分别为5至50μM，1至10μM和0.3至10μM，持续时间如图1-7所示[2]。

从移植到小鼠后2周开始，每周至少监测3次肿瘤大小。当肿瘤达到约200mm 3的尺寸时，开始所有治疗。除非另有说明，否则给予Olaparib（50mg / kg腹膜内）和AZD-2461（100mg / kg口服）连续28天。如果肿瘤未缩小至初始体积的50％以下，则继续治疗28天;否则，当复发肿瘤达到原始体积的100％时，开始28天的新治疗周期。将AZD-2461在去离子水中用0.5％w / v羟丙基甲基纤维素稀释至浓度为10mg / mL [3]。

[1]. Oplustil O'Connor L, et al. The PARP Inhibitor AZD2461 Provides Insights into the Role of PARP3 Inhibition for Both Synthetic Lethality and Tolerability with Chemotherapy in Preclinical Models. Cancer Res. 2016 Oct 15;76(20):6084-6094. Epub 2016 Aug 22.

[2]. Węsierska-Gądek J, et al. Differential Potential of Pharmacological PARP Inhibitors for Inhibiting Cell Proliferation and Inducing Apoptosis in Human Breast Cancer Cells. J Cell Biochem. 2015 Dec;116(12):2824-39.

[3]. Jaspers JE, et al. Loss of 53BP1 causes PARP inhibitor resistance in Brca1-mutated mouse mammary tumors. Cancer Discov. 2013 Jan;3(1):68-81.

他拉唑帕利 | XAV-939 | 尼拉帕尼 | 维利帕尼 | 瑞卡帕布磷酸盐 | PJ34盐酸盐 | Pamiparib | Rucaparib Camsylate | E7449 | G007-LK | 4-碘-3-硝基-苯甲酰胺 | 2-[1-(4,4-二氟环己基)-4-哌啶基]-6-氟-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚-4-甲酰胺 | 2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺 | AG 14361 | JW 55