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XAV-939

XAV-939用途

XAV-939是端锚聚合酶 (tankyrase (TNKS)) 抑制剂,也是间接的 Wnt/β-catenin signaling 抑制剂。抑制 TNKS1 和 TNKS2 的 IC50 分别为 5 和 2 nM。

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XAV-939名称

[ CAS 号 ]:
284028-89-3

[ 中文名 ]:
3,5,7,8-四氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮

[ 英文名 ]:
XAV-939

[英文别名 ]:

XAV939
XAV 939
NVP-XAV 939
XAV-939

XAV-939生物活性

[ 描述 ]:

XAV-939是端锚聚合酶 (tankyrase (TNKS)) 抑制剂,也是间接的 Wnt/β-catenin signaling 抑制剂。抑制 TNKS1 和 TNKS2 的 IC50 分别为 5 和 2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> β-catenin

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP

信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

TNKS1:5 nM (IC50)

TNKS2:2 nM (IC50)

ARTD1:5500 nM (IC50)

ARTD2:479 nM (IC50)

[体外研究]

XAV939(1μM)强烈抑制SW480细胞中的STF活性,Wnt3a刺激HEK293细胞中的STF活性,但不影响CRE,NF-κB或TGF-β荧光素酶报告基因。 XAV939通过HEK293细胞中的端锚聚合酶抑制来调节轴蛋白水平[1]。 XAV939(0.5μM,1.0μM)降低人类淋巴母细胞中相对DMSO对照的50％DNA-PKcs蛋白水平[2]。 XAV939诱导第二波心肌细胞基因表达,如Wnt抑制后2至4天Mesp1和Isl1表达增加,以及XAV939加入后4至6天Nkx2.5表达增加所示[3]。 XAV-939(10 nM)对IL-1β诱导的SW 1353细胞中MMP-13水平升高具有抑制作用[4]。

[体内研究]

XAV-939(3 mL,10 nM)对大鼠OA模型中升高的MMP-13水平具有抑制作用[4]。 XAV-939(1 mg/mL,ip)可改善由IMQ诱发的牛皮癣样皮肤病。 XAV-939导致IMQ诱导的表皮增生(由棘皮症表示)和小鼠皮肤炎症浸润显着减少[5]。

[激酶实验]

为了评估化合物对TNKS自身PARsylation的影响，将含有SAM结构域和TNKS2的PARP结构域的aμMGST融合蛋白（aa 872-1166）与5μM生物素-NAD +和2μMXAV939或LDW643在30℃混合。 °C 2.5小时。通过SDS-PAGE分离样品并用链霉抗生物素蛋白AlexaFluor680探测。为了评估axin的PARsylation，将重组全长TNKS2（在细菌中表达/纯化为N-末端His-标记的蛋白质）与生物素-NAD +存在下与GST-axin 1（1-280）一起孵育，有或没有XAV939。。使用链霉抗生物素蛋白-HRP解析和探测产物，并使用AlphaInnotech成像仪成像。为了评估XAV939，IWR-1-enod，IWR-1-exo和ABT-888对TNKS2自身PARsylation的影响，将His标记的全长TNKS2与5μM生物素-NAD +和3mM指示物一起孵育。化合物。用链霉抗生物素蛋白-HRP解析和探测产物。基于LC / MS的PARP1，PARP2，TNKS1和TNKS2的高通量自动PARsylation测定被设置为在小分子抑制剂存在下监测烟酰胺（PARsylation反应的副产物）的形成。

[细胞实验]

将人SW1353软骨肉瘤细胞接种在96孔板（1×10 4细胞/孔）中并用淫羊藿苷（0,5,10,20,40,80或100μM）处理。 24小时后，向每个孔中加入20μLMTT（在PBS中5mg / mL），并将板在37℃下再孵育4小时。然后除去上清液，向每个孔中加入150μL二甲基亚砜。将板摇动10分钟后，使用ELISA读数器记录在570nm处测量的光密度值。

[动物实验]

将C57BL / 6J小鼠保持在无特定病原体的条件下。 XAV-939以1mg / mL的剂量ip注射，每天一次，连续7天IMQ治疗（注射体积100mL）。对照小鼠注射100mL 10％DMSO / 90％0.9％NaCl，XAV-939的溶剂。为了改善在这些实验研究中观察到的任何小鼠的痛苦，通过吸入CO 2使它们安乐死。

[参考文献]

[1]. Huang SM, et al. Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling. Nature. 2009 Oct 1;461(7264):614-620.

[2]. Dregalla RC, et al. Regulatory roles of tankyrase 1 at telomeres and in DNA repair: suppression of T-SCE and stabilization of DNA-PKcs. Aging (Albany NY). 2010 Oct;2(10):691-708.

[3]. Ao A, et al. DMH1, a Novel BMP Small Molecule Inhibitor, Increases Cardiomyocyte Progenitors and Promotes Cardiac Differentiation in Mouse Embryonic Stem Cells.,PLoS One. 2012;7(7):e41627.

[4]. Zeng L, et al. Chondroprotective effects and multi-target mechanisms of Icariin in IL-1 beta-induced human SW 1353 chondrosarcoma cells and a rat osteoarthritis model. Int Immunopharmacol. 2014 Jan;18(1):175-81.

[5]. Bai J, et al. Epigenetic downregulation of SFRP4 contributes to epidermal hyperplasia in psoriasis. J Immunol. 2015 May 1;194(9):4185-98. doi: 10.4049/jimmunol.1403196. Epub 2015 Mar 30.

[6]. Narwal M, et al. Discovery of tankyrase inhibiting flavones with increased potency and isoenzyme selectivity. J Med Chem. 2013 Oct 24;56(20):7880-9.

[7]. Liu D, et al. Wnt/β-catenin signaling participates in the regulation of lipogenesis in the liver of juvenile turbot (Scophthalmus maximus L.). Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2016 Jan;191:155-62.

[相关活性小分子]

XAV-939物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
429.3ºC at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₄H₁₁F₃N₂OS

[ 分子量 ]:
312.310

[ 闪点 ]:
213.4ºC

[ 精确质量 ]:
312.054413

[ PSA ]:
71.31000

[ LogP ]:
2.98

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 折射率 ]:
1.634

[ 储存条件 ]:
Store at RT

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble5mg/mL, clear

XAV-939MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

XAV-939安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301-H319

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310-P305 + P351 + P338

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R25;R36

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811

[ 包装等级 ]:
III

XAV-939文献

Down regulation of Wnt signaling mitigates hypoxia-induced chemoresistance in human osteosarcoma cells.

PLoS ONE 9(10) , e111431, (2014)

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XAV939 inhibits the stemness and migration of neuroblastoma cancer stem cells via repression of tankyrase 1.

Int. J. Oncol. 45(1) , 121-8, (2014)

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Targeting c-Met in melanoma: mechanism of resistance and efficacy of novel combinatorial inhibitor therapy.

Cancer Biol. Ther. 15(9) , 1129-41, (2014)

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