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2-[1-(4,4-二氟环己基)-4-哌啶基]-6-氟-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚-4-甲酰胺

用途

NMS-P118是一种有效的,口服可用的,高选择性的PARP-1抑制剂,在HeLa细胞中的IC50值为0.04 μM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1262417-51-5

[ 中文名 ]:
2-[1-(4,4-二氟环己基)-4-哌啶基]-6-氟-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚-4-甲酰胺

[ 英文名 ]:
NMS-P118

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

NMS-P118是一种有效的,口服可用的,高选择性的PARP-1抑制剂,在HeLa细胞中的IC50值为0.04 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP

信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PARP-1:9 nM (Kd)

PARP-2:1390 nM (Kd)

[体外研究]

发现NMS-P118在体外的骨髓毒性低于olaparib(现在以Lynparza销售),一种双重PARP-1/-2抑制剂。 NMS-P118证明具有代谢稳定性,它在8种测试的同种型中适度抑制两种细胞色素P450家族成员(CYP-2B6 IC50：8.15μM; CYP-2D6 IC50：9.51μM)。根据物种[1],其阻碍骨髓细胞增殖的能力比奥拉帕尼低5至60倍。

[体内研究]

NMS-P118是一种有效的(KD =0.009μM)PARP-1抑制剂,显示出比PARP-2高150倍的选择性(KD =1.39μM)。 NMS-P118在小鼠和大鼠中具有优异的药代动力学特征和几乎完全的口服生物利用度。它被证明在体内作为MDA-MB-436人乳腺癌肿瘤中的单一药剂和与作为小鼠异种移植物生长的CAPAN-1人胰腺肿瘤中的替莫唑胺组合非常有效。该化合物在高效剂量下具有良好的耐受性,并具有优异的ADME特征[1]。

[激酶实验]

NMS-P118分析了56种不同的激酶（ABL，ACK1，AKT1，ALK，AUR1，AUR2，BRK，BUB1，CDC7 / DBF4，CDK2 / CYCA，CHK1，CK2，EEF2K，EGFR1，ERK2，EphA2，FAK，FGFR1， FLT3，GSK3beta，Haspin，IGFR1，IKK2，IR，JAK1，JAK2，JAK3，KIT，LCK，LYN，MAPKAPK2，MELK，MET，MNK2，MPS1，MST4，NEK6，NIM1，P38alpha，PAK4，POLYDATINGFRb，POLYDATINK1，PERK， PIM1，PIM2，PKAalpha，PKCbeta，PLK1，RET，SULU1，Syk，TLK2，TRKA，TYK2，VEGFR2，ZAP70）。对于所有测试的酶，发现IC50值>10μM[1]。

[细胞实验]

将NMS-P118溶解在DMSO中并在使用前用适当的培养基稀释。通过测量HeLa细胞（ECACC）中过氧化氢诱导的PAR形成的抑制来评估PARP-1抑制剂的细胞活性。通过免疫细胞化学测量细胞PAR水平，并使用ArrayScan vTi仪器定量[1]。

[动物实验]

已经在临时药代动力学研究中在大鼠中研究了化合物的药代动力学特征和口服生物利用度。 NMS-P118配制用于在5％葡萄糖中的20％DMSO + 40％PEG 400中静脉推注给药。使用0.5％甲基纤维素中的NMS-P118悬浮液进行口服给药。给予每种途径10mg / kg剂量的单次给药和100mg / kg剂量的单次口服给药。每个研究使用三只雄性动物[1]。

[参考文献]

[1]. Papeo G, et al. Discovery of 2-[1-(4,4-Difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamide (NMS-P118): A Potent, Orally Available, and Highly Selective PARP-1 Inhibitor for Cancer Therapy. J Med Chem. 2015 Sep 10;58(17):6875-98.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
508.3±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₄F₃N₃O₂

[ 分子量 ]:
395.42

[ 闪点 ]:
261.2±30.1 °C

[ LogP ]:
0.15

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.591

[ 储存条件 ]:
-20℃

[ 水溶解性 ]:
Very slightly soluble (0.29 g/L) (25 ºC)

2-[1-(4,4-二氟环己基)-4-哌啶基]-6-氟-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚-4-甲酰胺

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名称

生物活性

物理化学性质

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