Alvameline

Alvameline (Lu25-109)是M1的部分激动剂,也是M2/M3拮抗剂。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 由mAChR

信号通路 >> 神经信号通路 >> mAChR

研究领域 >> 神经疾病

Alvameline主要通过CYP2D6被人肝微粒体代谢至Lu 31-126; Lu 29-297和Lu 25-077主要由CYP1A2,CYP2A6,CYP2C19和CYP3A4组成;由CYP1A2和可能由CYP2C19到Lu 32-181。一种代谢产物Lu 32-181可以减少回阿尔法线,这种反应不受所应用的细胞色素P-450抑制剂的抑制[1]。

Alvameline竞争性地有效地拮抗由人体逼尿肌中的电场刺激诱导的卡巴胆碱诱导的收缩和收缩。 Alvameline在人和猪逼尿肌中产生卡巴胆碱浓度-反应曲线的浓度依赖性向右移动,pKb值为6.2和5.8。由100μM阿尔法线几乎完全抑制由人逼尿肌中的电场刺激诱导的收缩。相比之下,猪逼尿肌中电场刺激引起的收缩对阿尔法线的敏感性较低,导致使用最高浓度(100μM)时最终抑制率为32％[2]。 Alvameline已被证明可改善大鼠创伤性脑损伤后的认知功能。 Alvameline治疗的大鼠内侧隔核减少13％和5％,对角带垂直肢核减少48％和23％,基底细胞核减少51％和28％[3] 。

大鼠：在TBI后24小时开始用阿尔法线治疗，并且在损伤或假伤后的前15天每天一次注射（sc）大鼠。每天注射受伤的大鼠用盐水或15μmol/ kg的阿维美林。每天用生理盐水或15μmol/ kg的阿尔法线-T注射假性损伤的大鼠（sc）[2]。

[1]. Jensen KG, et al. In vitro metabolism of the M1-muscarinic agonist 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine by human hepatic cytochromes P-450 determined at pH 7.4 and 8.5. Drug Metab Dispos. 1999 Jan;27(1):125-32.

[2]. Waldeck K, et al. Actions of the new antimuscarinic compound Alvameline on isolated human and pig detrusor. Neurourol Urodyn. 2002;21(1):92-8.

[3]. Pike BR, et al. Chronic administration of a partial muscarinic M1 receptor agonist attenuates decreases in forebrain choline acetyltransferase immunoreactivity following experimental brain trauma. Exp Neurol. 1997 Sep;147(1):55-65.

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