Roniciclib

Roniciclib 是具有口服活性的,细胞周期蛋白 (CDK) 的广泛性抑制剂,其对 CDK1,CDK2,CDK3,CDK4,CDK7 和 CDK9 的 IC50 值为 5-25 nM。

研究领域 >> 癌症

Cdk1/cyclin B:7 nM (IC50)

CDK2/cyclinE:9 nM (IC50)

CDK4/cyclin D:11 nM (IC50)

CDK9/cyclinT1:5 nM (IC50)

CDK7/Cyclin H/MAT1:25 nM (IC50)

Roniciclib(BAY 1000394)抑制细胞周期CDK CDK1 /细胞周期蛋白B,CDK2 /细胞周期蛋白E和CDK4 /细胞周期蛋白D的激酶活性,IC50值分别为7,9和11nM。转录CDKs CDK9 /细胞周期蛋白T1和CDK7 /细胞周期蛋白H/MAT1在相似的范围内被抑制(5和25 nM)[1]。 Roniciclib有效抑制各种人和鼠肿瘤细胞系的增殖,具有非常平衡的特征(人肿瘤细胞的平均IC50：16 nM)[2]。

以剂量依赖性方式强烈抑制肿瘤生长,较低剂量的T/C值为0.19,较高剂量的T/C值为0.02(肿瘤消退)。此外,Roniciclib强烈抑制在开始治疗前(接种后第8天)已生长至约50mm 2大小的HeLa-MaTu肿瘤的生长。用1.5和1mg/kg剂量的Roniciclib治疗分别使肿瘤生长减慢至T/C值0.15和0.62。向顺铂中加入Roniciclib可导致强烈的肿瘤生长抑制,T/C值为0.01(1.0 mg/kg Roniciclib)和-0.02(1.5 mg/kg Roniciclib)[1]。 Roniciclib在小鼠,大鼠和狗中的血液清除率较低(分别为0.51,0.78和0.50 Lh-1kg-1)[2]。

小鼠[1]携带已建立的HeLa-MaTu异种移植肿瘤的无胸腺小鼠。用Roniciclib（BAY 1000394）口服治疗25mm 2，剂量为0.5,1.0,1.5和2.0mg / kg，每天一次，共21天。治疗耐受性良好，因为没有观察到低于初始体重的体重减轻。另外的一组小鼠在循环间歇给药方案中以1.5,2.0和2.5mg / kg的剂量每天两次治疗2天，然后在没有治疗的情况下5天（2次/ 5次关闭）。总共完成了3个治疗周期[1]。

[1]. Siemeister G, et al. BAY 1000394, a novel cyclin-dependent kinase inhibitor, with potent antitumor activity in mono- and in combination treatment upon oral application. Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2265-73.

[2]. Lücking U, et al. The lab oddity prevails: discovery of pan-CDK inhibitor (R)-S-cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximide (BAY 1000394) for the treatment of cancer. ChemMedChem. 2013 Jul;8(7):1067-85.

N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺甲烷磺酸盐 | 瑞博西尼 | Dinaciclib | THZ1 | Roscovitine | THZ531 | 2-[[(噻吩-2-基)甲基]氨基]-5-[1-(喹啉-6-基)甲-(Z)-亚基]噻唑-4-酮 | 夫拉平度 | NVP-2 | 阿维西利 | CYC065 | 4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺 | GSK 3抑制剂IX | 肯帕罗酮 | SNS-032 (BMS-387032)