XL-784

XL-784 是 MMP 的一个选择性抑制剂,其对 MMP-1,MMP-3,MMP-8,MMP-9,MMP-13 的 IC50 值分别约为 1900,0.81,120,10.8,18,0.56 nM。

研究领域 >> 心血管疾病

MMP-1:1900 nM (IC50)

MMP-2:0.81 nM (IC50)

MMP-3:120 nM (IC50)

MMP-8:10.8 nM (IC50)

MMP-9:18 nM (IC50)

MMP13:0.56 nM (IC50)

XL-784是一种高效,低分子量(1,122 g/mol)的MMP抑制剂,其水溶性非常有限(20μg/ mL)。 XL-784在体外有效抑制MMP-2,MMP-13和ADAM10 [TNF-α-转换酶(TACE)]活性,IC50值在1-2nM范围内。 XL-784还抑制MMP-9(IC50~20nM)活性和ADAM17(IC50~70nM),也称为TACE。然而,它对MMP-1的抑制效力低(IC50~2000 nM)[1]。

所有小鼠都同样耐受治疗。对照小鼠均发生动脉瘤,平均％△AD为158.5％±4.3％。用所有剂量的XL-784和强力霉素治疗可有效抑制主动脉扩张。 XL-784与收获时主动脉扩张减少之间存在明显的剂量反应关系(50 mg/kg 140.4％±3.2％; 125 mg/kg 129.3％±5.1％; 250 mg/kg 119.2％±3.5％;与对照相比,所有Ps <0.01。这继续使用较高剂量(375mg/kg 88.6％±4.4％; 500mg/kg 76.0％±3.5％)。在弹性蛋白酶灌注后,测试的最高2剂XL-784比强力霉素(112.2％±2.0％,P <0.05)更有效抑制主动脉的最大扩张[2]。

小鼠[2]总共89只小鼠进行主动脉灌注。从灌注当天开始，用研究药物（例如，XL-784），阴性对照或多西环素处理动物。 76只动物存活至牺牲并包括在分析中。用实验剂XL-784处理的动物每天用在0.1mL Cremophor（一种非离子蓖麻油基增溶剂和乳化剂）中稀释的试剂进行管饲。使用三剂药物，50（n = 17），125（n = 17）和250mg / kg / d（n = 18）作为单日剂量给药。第五组小鼠未接受强饲治疗，但在饮用水中用浓度为100mg / kg / d动物的多西环素（n = 19）治疗。在第二治疗方案中，总共50只动物进行主动脉灌注，47只动物存活以在第14天进行分析。 5个治疗组是250,375或500mg / kg的XL-784，单独的Cremaphor稀释剂或100mg / kg的强力霉素。将动物按3组分配到通过每个治疗组随机旋转的治疗组，直到每组中有9只动物，除了每组500mg / kg，总共14只动物[2]。

[1]. Williams JM, et al. Evaluation of metalloprotease inhibitors on hypertension and diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Apr;300(4):F983-98.

[2]. Ennis T, et al. Effect of novel limited-spectrum MMP inhibitor XL784 in abdominal aortic aneurysms. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Dec;17(4):417-26.

伊洛马司他 | T-5224 | SB-3CT | 巴马司他 | 黄芪甲苷IV | 马立马司他 | 依达拉奉 | TAPI-2 | TAPI-1 | 异银杏双黄酮 | 牛蒡子苷元 | 4-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]四氢-n-羟基-2H-吡喃-4-羧酰胺 | GI254023X | JNJ0966 | CL-82198