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[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮

用途

XL388 是一种高效的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂,IC50 为 9.9 nM。XL388 同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。

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名称

[ CAS 号 ]:
1251156-08-7

[ 中文名 ]:
[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮

[ 英文名 ]:
XL388

[英文别名 ]:

XL388
S7035

生物活性

[ 描述 ]:

XL388 是一种高效的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂,IC50 为 9.9 nM。XL388 同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

mTOR:9.9 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

DNA-PK:8.831 μM (IC50)

[体外研究]

XL388(化合物28)也抑制DNA-PK,IC50为8.831μM。 XL388抑制mTOR复合物1(p-p70S6K,pS6和p-4E-BP1)和mTOR复合物2(pAKT(S473))底物的细胞磷酸化。 XL388以ATP竞争的方式起作用,随着ATP浓度的增加,IC50值呈线性增加[1]。 XL388在促进MG-63细胞凋亡中显示出剂量依赖性效应。 XL388(100 nM)在其他两种OS细胞系(U2OS和SaOs-2)中诱导细胞凋亡,但在非癌MC3T3-E1细胞中不诱导细胞凋亡。 XL388有效抑制MG-63细胞中mTORC1和mTORC2的活化。 XL388对mTORC1/2活化的作用也是剂量依赖性的。此外,在XL388(100 nM)处理的U2OS细胞,SaOs-2细胞和原代人OS细胞中,mTORC1/2活化几乎被阻断[2]。

[体内研究]

为了评估XL388(化合物28)对mTOR途径信号传导的药效学作用,携带PC-3前列腺肿瘤的无胸腺裸鼠以100mg/kg XL388口服给药。雷帕霉素也以5mg/kg腹膜内给药作为参考。对于XL388,在1,4,8,16,24和32小时收集血浆和肿瘤样品,在给药后4小时收集雷帕霉素,并用缓冲液匀浆。然后合并来自每只动物(n = 5)的肿瘤裂解物,并通过免疫印迹分析磷酸化的p70S6K,S6,4E-BP1和AKT的水平。 XL388具有适度的终末消除半衰期(t1/2 = 1.35 h,0.45 h,6.11 h和0.86 h,用于小鼠(10 mg/kg,iv),大鼠(3 mg/kg,iv),狗(3 mg/kg,iv),猴子(3 mg/kg,iv))[1]。

[激酶实验]

在4E-BP1蛋白的磷酸化后，以ELISA形式进行mTOR酶活性的测量。所有实验均以384孔格式进行。通常，将0.5μL含有不同浓度的测试化合物的DMSO与15μL酶溶液混合。加入15μL含有底物的溶液引发激酶反应。测定条件如下：在20mM Hepes，pH 7.2,1mM DTT，50mM NaCl，10mM MnCl 2,0.02mg / mL BSA中的0.2nM mTOR，10μMATP和50nM NHis标记的4E-BP1， 0.01％CHAPS，50mMβ-甘油磷酸盐。在环境温度下孵育120分钟后，将20μL反应混合物转移到涂有Ni-螯合物的384孔板中。 4E-BP1蛋白的结合步骤进行60分钟，然后用50μLTris缓冲盐水溶液（TBS）各洗涤4次。加入5％BSA-TBST（TBS中0.2％Tween-20）中的抗磷酸-4E-BP1兔免疫球蛋白G（IgG;20μL，1：5000），并将反应混合物进一步温育60分钟。在洗去一抗（四次50μL洗涤）后，类似地进行与二级辣根过氧化物酶（HRP）标记的抗-IgG的孵育。在用TBST进行最后的洗涤步骤后，加入20μL的SuperSignal ELISA Femto，并使用EnVision读板仪测量发光。数据报告为平均值（n≥2）[1]。

[细胞实验]

维持和培养U2OS，SaOs-2和MG-63 OS细胞系以及鼠颅骨衍生的成骨细胞MC3T3-E1细胞。培养OB-6人成骨细胞。对于鼠成骨细胞的原代培养，用0.1％胶原酶I和0.25％分散酶消化新生小鼠的修剪的颅盖。用完全培养基中和分离的细胞悬浮液并过滤。然后将颅骨成骨细胞重悬于含有15％FBS的10mLα-MEM中，并进行培养。将细胞（5×10 4 /孔）悬浮于1mL含有1％琼脂，10％FBS和指示的XL388（5,25,100和200nM）处理的DMEM中。然后将细胞悬浮液加到100mm培养皿中预先固化的1％琼脂上。含药物的培养基每2天更新一次。孵育10天后，剩余菌落的数量被染色并手动计数[2]。

[动物实验]

小鼠，大鼠，狗和猴[1]在雌性无胸腺裸鼠，雌性CD大鼠，雄性比格犬和雄性食蟹猴中测定XL388的药代动力学研究。 XL388静脉内给药，口服管饲10mg / kg，以EPW（5％乙醇/ 45％PEG400 /水+ 1：2HCl（m / m））配制成小鼠，3mg / kg作为溶液。用EPW（5％乙醇/ 45％PEG400 /水+ 1：2HCl（m / m））配制成CD大鼠和雄性比格犬，3mg / kg作为EPW配制的溶液（5％乙醇/ 45％）雄性食蟹猴的PEG400 /水+ 1：1.5HCl（m / m））。在24小时内监测XL388的血浆水平。

[参考文献]

[1]. Takeuchi CS, et al. Discovery of a novel class of highly potent, selective, ATP-competitive, and orally bioavailable inhibitors of the mammalian target of rapamycin (mTOR). J Med Chem. 2013 Mar 28;56(6):2218-34.

[2]. Zhu YR, et al. The anti-cancer activity of the mTORC1/2 dual inhibitor XL388 in preclinical osteosarcoma models. Oncotarget. 2016 Aug 2;7(31):49527-49538.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
738.6±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₂FN₃O₄S

[ 分子量 ]:
455.502

[ 闪点 ]:
400.5±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
455.131500

[ PSA ]:
111.70000

[ LogP ]:
1.44

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.619

[ 储存条件 ]:
-20℃

[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

详细合成路线

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