奥米利塞

奥米利塞用途

Omipalisib (GSK2126458) 是一种高选择性,有效的 PI3K 抑制剂,抑制 p110α/β/δ/γ,mTORC1/2 的活性,Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。

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奥米利塞名称

[ CAS 号 ]:
1086062-66-9

[ 中文名 ]:
2,4-二氟-n-[2-甲氧基-5-[4-(4-吡嗪)-6-喹啉]-3-吡啶]苯磺酰胺

[ 英文名 ]:
GSK2126458(GSK458)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

GSK2126458
Omipalisib
gsk2126458 (gsk458)
GSK 2126458
gsk-212
GSK458

奥米利塞生物活性

[ 描述 ]:

Omipalisib (GSK2126458) 是一种高选择性,有效的 PI3K 抑制剂,抑制 p110α/β/δ/γ,mTORC1/2 的活性,Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

p110α:0.019 nM (Ki)

p110β:0.13 nM (Ki)

p110δ:0.024 nM (Ki)

p110γ:0.06 nM (Ki)

p110α-H1047R:0.009 nM (Ki)

p110α-E545K:0.008 nM (Ki)

p110α-E542K:0.008 nM (Ki)

mTORC1:0.18 nM (Ki)

mTORC2:0.3 nM (Ki)

[体外研究]

Omipalisib(GSK2126458)有效抑制人癌症中发现的p110α(E542K,E545K和H1047R)的常见活化突变体的活性,Ki分别为8 pM,8 pM和9 pM。 Omipalisib导致pAkt-S473水平显着降低,在T47D和BT474细胞中具有显着效力,IC50分别为0.41 nM和0.18 nM。此外,Omipalisib(GSK2126458)导致G1细胞周期停滞并在大量细胞系中产生抑制作用,包括T47D和BT474乳腺癌细胞系,IC50分别为3 nM和2.4 nM [1]。 Omipalisib或GSK1120212与Omipalisib的组合可增强细胞生长抑制,并减少来自A375 BRAF(V600E)和YUSIT1 BRAF(V600K)黑色素瘤细胞系的耐药性克隆中的S6核糖体蛋白磷酸化[2]。 Omipalisib(GSK2126458)可增强DDR1-IN-1在结直肠癌细胞系中的抗增殖活性[3]。

[体内研究]

在BT474人肿瘤异种移植模型中,Omipalisib(GSK2126458)处理导致pAkt-S473水平的剂量依赖性降低,并且在300μg/ kg的低剂量下表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制。此外,Omipalisib(GSK2126458)在四种临床前物种(小鼠,大鼠,狗和猴子)中显示出低血液清除率和良好的口服生物利用度[1]。

[细胞实验]

将BT474，HCC1954和T-47D（人乳房）在含有10％胎牛血清的RPMI-1640中于37℃在5％CO 2培养箱中培养。在测定设定密度之前，将细胞分成T75培养瓶2至3天，在收获时产生约70-80％的汇合用于测定。使用0.25％胰蛋白酶-EDTA收获细胞。使用台盼蓝排除染色对细胞悬浮液进行细胞计数。然后将细胞以每孔1,000个细胞接种于384孔黑色平底聚苯乙烯中，每孔48μL培养基中。将所有平板置于5％CO 2,37℃过夜，第二天加入Omipalisib（GSK2126458）。将一个平板用CellTiter-Glo处理第0天（t = 0）测量并如下所述读取。 Omipalisib（GSK2126458）在透明底部聚丙烯384孔板中制备，连续两倍稀释。将4μL这些稀释液加入到105μL培养基中，混合溶液后，将2μL这些稀释液加入细胞板的每个孔中。所有孔中DMSO的最终浓度为0.15％。将细胞在37℃，5％CO 2下孵育72小时。用Omipalisib孵育72小时后，开发并读取每个平板。使用等于孔中细胞培养物体积的体积将CellTiter-Glo试剂添加至测定板。将板振荡约2分钟并在室温下孵育约30分钟，并在Analyst GT读数器上读取化学发光信号。结果表示为t = 0的百分比，并相对于Omipalisib（GSK2126458）浓度作图。通过使用XLfit软件拟合4或6参数曲线拟合的剂量响应并确定抑制50％细胞生长（gIC50）的浓度，以Y min作为t = 0，确定Omipalisib（GSK2126458）的细胞生长抑制。和Y max作为DMSO对照。从所有样品中减去没有细胞的孔的值用于背景校正。

[参考文献]

[1]. Knight SD, et al. Discovery of GSK2126458, a Highly Potent Inhibitor of PI3K and the Mammalian Target of Rapamycin. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1 (1), 39-43.

[2]. Greger JG, et al. Combinations of BRAF, MEK, and PI3K/mTOR inhibitors overcome acquired resistance to the BRAF inhibitor GSK2118436 dabrafenib, mediated by NRAS or MEK mutations. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):909-20.

[3]. Kim HG, et al. Discovery of a potent and selective DDR1 receptor tyrosine kinase inhibitor. ACS Chem Biol. 2013 Oct 18;8(10):2145-50.

[相关活性小分子]

奥米利塞物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
715.6±70.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
187-189℃

[ 分子式 ]:
C₂₅H₁₇F₂N₅O₃S

[ 分子量 ]:
505.496

[ 闪点 ]:
386.6±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
505.102020

[ PSA ]:
115.34000

[ LogP ]:
3.81

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.660

[ 储存条件 ]:
-20℃

奥米利塞安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

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奥米利塞合成路线

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