1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-(3-苯基脲基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

用途

BTT-3033通过与α2I结构域结合,是一种口服活性的α2β1构象选择性抑制剂(EC50:130nM)。BTT-3033抑制血小板与Ⅰ型胶原的结合和细胞增殖,并诱导细胞凋亡。BTT-3033可用于前列腺癌、炎症和心血管疾病的研究[1][2][4]。

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名称

[ CAS 号 ]:
1259028-99-3

[ 中文名 ]:
1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-(3-苯基脲基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

[ 英文名 ]:
BTT 3033

[英文别名 ]:

MFCD28166480

生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

研究领域 >> 心血管疾病

研究领域 >> 炎症/免疫

信号通路 >> 细胞骨架 >> Integrin

[ 靶点 ]

α2β1:130 nM (EC50)

[体外研究]

BTT-3033(1nm-100μM,2h)抑制CHO-α2wt细胞与鼠尾Ⅰ型胶原的粘附(EC50:130nm),对α2β1的选择性高于α3β1、α4β1、β5β1和αv[1]。BTT-3033(10μM,5分钟)在流动条件下抑制人血小板与Ⅰ型胶原涂层毛细血管的结合,小鼠全血的EC50值为6μM[1]。BTT-3033(10μM,5分钟)在剪切应力条件下抑制表达α2的CHO细胞与Ⅰ型胶原的结合[1]。BTT-3033(1μM,60分钟)抑制神经源性和血栓素A2诱导的人前列腺平滑肌收缩[3]。BTT-3033(25和50μM,48小时)通过诱导LNcap-FGC和DU-145细胞的G1细胞周期阻滞来抑制细胞存活和增殖[4]。BTT-3033(50μM,48小时)通过激活ROS、Bax蛋白上调、caspase-3激活和ΔψM的耗竭诱导凋亡[4]。BTT-3033(10μM,15/28天)抑制MMP13表达,增加人关节软骨衍生软骨细胞中MMP1和MT-MMP1的表达[5]。细胞存活率测定[4]细胞系：LNcap-FGC和DU-145细胞浓度：0.05、0.5、25和50μM孵育时间：48小时结果：25μM和50μM时细胞存活率降低。细胞存活率测定[4]细胞系：LNcap-FGC和DU-145细胞浓度：5、25和50μM孵育时间：48小时结果：在5、25、50μM时诱导细胞凋亡约20%、32%和47%(LNcap-FGC)以及26%、41%和59%(DU-45)。Western印迹分析[4]细胞系：LNcap-FGC和DU-145细胞浓度：25μM孵育时间：48小时结果：导致N-钙粘蛋白的下调和E-钙粘素(EMT相关蛋白)的上调。

[体内研究]

BTT-3033(在PAF诱导前24小时和2小时口服给药,10mg/kg)在小鼠气囊模型中显示抗炎作用[2]。BTT-3033(在耳肿胀前48、24和2小时口服,10 mg/kg)在花生四烯酸诱导的耳水肿模型中显示抗炎作用[2]。动物模型：PAF(血小板活化因子)诱导的小鼠气袋模型[2]剂量：PAF诱导给药前24小时和2小时的1、10 mg/kg：口服给药结果：10 mg/千克时白细胞浸润减少约50%。动物模型：雄性DBA/1小鼠(药代动力学分析)[2]单次给药剂量：10mg/kg：口服给药结果：给药后24小时血浆水平：约1ng/mL。

[参考文献]

[1]. Liisa Nissinen, et al. Novel α2β1 integrin inhibitors reveal that integrin binding to collagen under shear stress conditions does not require receptor preactivation. J Biol Chem. 2012 Dec 28;287(53):44694-702.

[2]. Liisa Nissinen, et al. Sulfonamide inhibitors of α2β1 integrin reveal the essential role of collagen receptors in in vivo models of inflammation. Pharmacol Res Perspect. 2015 Jun;3(3):e00146.

[3]. Bingsheng Li, et al. Inhibition of neurogenic and thromboxane A 2 -induced human prostate smooth muscle contraction by the integrin α2β1 inhibitor BTT-3033 and the integrin-linked kinase inhibitor Cpd22. Prostate. 2020 Aug;80(11):831-849.

[4]. Zahra Salemi, et al. Integrin α2β1 inhibition attenuates prostate cancer cell proliferation by cell cycle arrest, promoting apoptosis and reducing epithelial-mesenchymal transition. J Cell Physiol. 2021 Jul;236(7):4954-4965.

[5]. Takashi Kanamoto, et al. Integrin α2β1 plays an important role in the interaction between human articular cartilage-derived chondrocytes and atelocollagen gel. Sci Rep. 2021 Jan 19;11(1):1757.