肌氨酰260301

SAR-260301 是一种选择性PI3Kβ 抑制剂,IC50 为 23 nM.

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

研究领域 >> 癌症

PI3Kβ:23 nM (IC50)

PI3Kδ:468 nM (IC50)

PI3Kα:1539 nM (IC50)

PI3Kγ:10000 nM (IC50)

Vps34:183 nM (IC50)

PI3KC2γ:3812 nM (IC50)

pAkt:49 nM (IC50)

DNA-PK:2000 nM (IC50)

在UACC-62肿瘤细胞系测定中,SAR-260301抑制pAktS473,测得IC50为0.06μM,估计IC90为2μM[1]。在MEF-3T3-myr-p110β机制模型中,SAR260301在低血清条件下抑制PI3Kβ依赖性增殖/活力,IC50为196 nM。在PTEN缺陷的人前列腺肿瘤细胞中,SAR260301在低血清和高血清条件下抑制LNCaP细胞增殖,在处理4天后IC50值分别为2.9和5.0μM,而在浓度升高的PC3细胞中它们在这些条件下无活性。尽管目标参与,但达到10μM。在长时间处理后,3或10μM的SAR260301在低血清条件下抑制PC3细胞增殖,尽管在10μM观察到一些细胞死亡诱导,但实现了14天的细胞抑制效应。 SAR260301还可导致PTEN缺陷型/ BRAF突变型人黑素瘤细胞的抗肿瘤活性,抑制细胞增殖,治疗4天后,UACC-62和WM-266.4的IC40值分别为6.5和3.3μM[2]。

SAR-260301作为单一药剂在小鼠的人PTEN缺陷型黑素瘤模型中显示抗肿瘤功效。在肿瘤植入后第15天,通过ΔT/ΔC为39％(对照对照小鼠,p = 0.054)测量,SAR-260301治疗导致统计学上显着的肿瘤生长抑制。 SAR-260301在活性剂量下耐受良好,没有毒性迹象,也没有体重减轻。口服SAR-260301显示pAkt-S473持续靶标抑制(≥50％)至少7小时。 SAR-260301具有适度的终末消除半衰期(t1/2 = 0.87小时,1.4小时,2.5小时,0.87小时,6.9小时和4.5小时雌性SCID小鼠(3 mg/kg,iv),小鼠(10 mg/kg,po),小鼠(100mg/kg,po),雌性裸鼠(3mg/kg,iv),大鼠(10mg/kg,po),雄性比格犬(10mg/kg,po))[ 1]。

通过使用CellTiter-Glo试剂盒定量细胞内ATP来测量细胞增殖。将细胞接种到完全培养基中的96孔黑色微孔板中，用单一或组合的试剂（例如，SAR260301）0.3nM-30μM（0.1％DMSO终浓度）处理96小时。制备浓度矩阵以允许两种化合物之间以不同比例/比例相互作用，每种化合物对应于“射线”。该设计包括每个单个代理（光线1和5）的一条光线和组合的4条光线。根据其IC40值，单独对应于每种化合物的比例效应的有效部分估计在0.05和0.95之间。组合射线对应于SAR26030：Vemurafenib或SAR260301：Selumetinib比例为1：3,1：1,3：1和9：1，基于有效分数估计。这些分数基于IC40计算，因为SAR260301单一药物活性差，IC40值比IC50更好估计[2]。

评估小鼠[1] SAR-260301在SCID小鼠的UACC-62黑素瘤皮下异种移植物中的抗肿瘤作用。在治疗前允许肿瘤达到至少150mm 3，并且在治疗期间定期测量肿瘤体积。小鼠用150mg / kg剂量的SAR-260301口服治疗，使用双向（BID）方案，以有利于持续途径抑制，并允许与PC3模型中进行的研究进行比较[1]。

[1]. Certal V, et al. Discovery and optimization of pyrimidone indoline amide PI3Kβ inhibitors for the treatment of phosphatase and tensin homologue (PTEN)-deficient cancers. J Med Chem. 2014 Feb 13;57(3):903-20.

[2]. Bonnevaux H, et al. Concomitant Inhibition of PI3Kβ and BRAF or MEK in PTEN-Deficient/BRAF-Mutant Melanoma Treatment: Preclinical Assessment of SAR260301 Oral PI3Kβ-Selective Inhibitor. Mol Cancer Ther. 2016 Jul;15(7):1460-71.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸