尼可沙喷

Nicodicosapent 是一种脂肪酸烟酸共轭体,可以抑制固醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 的活性,调节胆固醇代谢的蛋白质如 PCSK9,HMG-CoA reductase,ATP citrate lyase 和 NPC1L1 等的活性。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HMG-CoA还原酶(HMGCR)

研究领域 >> 代谢疾病

Nicodicosapent减少HepG2细胞中成熟SREBP-2蛋白的产生,但不与GPR109A受体相互作用。 Nicodicosapent对分泌的PCSK9显示出协同抑制作用,IC50值为17μM。 Nicodicosapent以剂量依赖性方式显着抑制ApoB分泌,IC50为27μM。 Nicodicosapent导致HepG2细胞的时间依赖性水解[1]。

Nicodicosapent(100 mg/kg po)在血浆中产生高血浆水平的烟酰尿酸。用Nicodicosapent处理的ApoE * 3-Leiden小鼠显示PCSK9水平显着降低,LDL颗粒包括VLDL和LDL胆固醇,以及血浆甘油三酯[1]。

给雄性Sprague-Dawley大鼠（n = 4 /治疗组）施用单次口服剂量的烟酸（30mg / kg）或Nicodicosapent（100mg / kg）。使用吐温，Peceol，PEG400和生育酚将化合物配制成水乳液。将Nicodicosapent（170mg）配制在2.38g含有40％吐温，50％Peceol，10％PEG400和0.2％生育酚的油混合物中。油中5的浓度为66mg / g油。对于口服给药，然后将该油制剂用14.25mL水稀释以形成10mg / mL药物乳液并以口服强饲法给药。收集时间点是给药后1,2,4,6和8小时5,15和30分钟。通过隐静脉收集血液样品并置于含有对氧磷（10μL200μMDMSO溶液）的管中并储存在冰块上直至在2-8℃下以8000rpm离心6分钟。将得到的血浆在-80℃下冷冻直至分析。产生Nicodicosapent，烟酸和烟酸标准曲线以允许血浆样品的定量分析。通过在96孔微量培养板中将10μL给定化合物的甲醇（50μg/ mL）加入50μL空白血浆中产生标准曲线，得到以下最终浓度范围：8333,2083,521,130.2,32.5 ，8.1,2.0和0.5 ng / mL。然后向每个样品中加入300μL含有100ng / mL内标的乙腈。将96孔微量培养板涡旋30秒，然后以2300g离心45分钟。然后将100μL上清液从每个样品转移到空的96孔微量培养板中，通过LC / MS / MS进行分析。使用的仪器是安捷伦液相色谱仪，配有二元泵（1200系列），自动进样器（1200系列）和脱气机（1200系列）。使用具有ESI接口的Agilent 6410三重四极杆进行质谱分析。使用Agilent Masshunter软件完成数据采集和定量。使用的柱是Phenomenex Gemini C6 Phenyl 110A 50mm×4.6mm，1.8μm。使用以下流动相梯度（水=溶剂A;甲醇=溶剂B）：0.01分钟= 45％A / 55％B; 0.5分钟= 45％A / 55％B; 1分钟= 5％A / 95％B; 3.5分钟= 5％A / 95％B; 3.51分钟= 45％A / 55％B; 4分钟= 45％A / 55％B。

[1]. Vu CB, et al. Synthesis and Characterization of Fatty Acid Conjugates of Niacin and Salicylic Acid. J Med Chem. 2016 Feb 11;59(3):1217-31.

瑞舒伐他汀钙 | 氟伐他汀钠 | 普伐他汀钠 | 美伐他汀 | 克利贝特 | SR12813 | 美格鲁托 | 辛伐他汀内酯二醇