GSK1324726A

GSK1324726A 是一种有效的选择性 BET 蛋白抑制剂,高亲和力结合到 BRD2 (IC50=41 nM),BRD3 (IC50=31 nM) 和 BRD4 (IC50=22 nM)。

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研究领域 >> 癌症

IC50: 22 nM (BRD4), 31 nM (BRD3), 41 nM (BRD2)[1]

用GSK1324726A(I-BET726)处理一组神经母细胞瘤细胞系,并观察到大多数细胞系中的有效生长抑制和细胞毒性,而与MYCN拷贝数或表达水平无关。所有测试的成神经细胞瘤细胞系都表现出有效的生长抑制作用,中位生长IC50值(gIC50;抑制剂浓度导致50％生长抑制)等于75nM [1]。

GSK1324726A(I-BET726)抑制神经母细胞瘤肿瘤生长。在SK-N-AS模型中,由于肿瘤尺寸大,载体组中的小鼠在第14天被安乐死。虽然载体和GSK1324726A(5mg/kg)组之间的肿瘤生长没有显着差异,但在研究的第14天,在GSK1324726A(15mg/kg)组中观察到58％的肿瘤生长抑制(TGI)(n) = 9; p = 0.006)。在肿瘤体积达到与载体组中观察到的水平相当的水平之前,将GSK1324726A(15mg/kg)组中的小鼠再处理7天,此时研究终止。 CHP-212模型中的肿瘤生长缓慢得多。 42天后,载体处理的小鼠中的肿瘤仅为研究结束时(第14天)SK-N-AS模型中肿瘤的一半。在CHP-212模型中,用5mg/kg GSK1324726A治疗导致TGI等于50％(n = 8; p = 0.1816),并且15mg/kg组中的小鼠在结束时显示出82％的TGI。该研究(n = 5; p = 0.0488)[1]。

通过一些修改进行细胞系生长 - 死亡测定。简言之，将细胞以优化6天生长的密度接种到384孔或96孔板中。第二天，使用CellTiter-Glo，CellTiter-Fluor或CyQuant Direct进行T0测量。在Envision，Safire 2或SpectraMax Gemini EM平板读数器上读取平板。用DMSO或滴定GSK1324726A处理剩余的板。将细胞培养6天并显色。将结果绘制为T0值的百分比，归一化至100％，相对于化合物的浓度。 4参数方程用于生成浓度响应曲线。在生长窗口的中点（DMSO和T0值之间）计算生长IC 50（gIC 50）值。 Ymin-T0值通过从曲线上的Ymin值中减去T0值（100％）来计算，并且是净人口细胞生长或死亡的量度[1]。

将100％基质胶中的小鼠[1] CHP-212（1×107）或SK-N-AS（5×106）细胞皮下植入约9周龄雌性裸鼠（Crl：CD-1-Foxn1）的右侧腹部。 nu）老鼠。用卡尺测量肿瘤，并根据肿瘤大小使用分层取样随机化为10只小鼠的治疗组。单独的载体或载体中的GSK1324726A以10mls / kg的个体体重口服给药。称重小鼠并用卡尺每周测量肿瘤两次，并且每天观察小鼠的任何不良治疗效果。在连续两次大于2500mm 3的肿瘤测量后，或者如果观察到体重减轻大于20％，则根据AVMA指南使用CO 2吸入使小鼠安乐死。对于小鼠药效学研究，如上所述使小鼠安乐死。从安乐死的小鼠收获肿瘤并置于RNAlater中用于RNA分离。通过心脏穿刺在安乐死后收集血液。大鼠[2]通过在股静脉（用于GSK1324726A施用）和颈静脉（用于血液取样）中植入套管手术制备雄性CD大鼠（253-283g）。每只大鼠分别接受Duphacillin（100mg / kg sc）和Carprofen（7.5mg / kg sc）作为术前抗生素和镇痛药。在给药前使每只大鼠恢复至少2天。大鼠可以自由获取食物和水。大鼠PK研究在2次给药时间作为交叉设计进行，给药间隔3天。在两次给药时间后，在给药后26小时内（通过留置颈静脉插管）采集连续血液样品。在研究第1天，n = 3只雄性大鼠各自接受1小时静脉输注配制在DMSO中的GSK1324726A和10％（w / v）KleptoseTM的盐水溶液（2％：98％），浓度为0.2mg / mL，使用大约过滤剂量。 0.2μm注射器过滤器单元。 GSK1324726A以5mL / kg / h静脉内输注1小时给药，以达到1mg / kg的目标剂量。在研究第2天，相同的三只大鼠各自口服施用悬浮在3％Pharmacoat 603 /0.2%十二烷基硫酸钠（w / v）水溶液中的GSK1324726A。通过管饲法以5mL / kg施用浓度为0.6mg / mL，以达到3mg / kg的目标剂量。在研究结束时，通过颈静脉插管给予戊巴比妥钠使大鼠安乐死。

[1]. Wyce A, et al. BET inhibition silences expression of MYCN and BCL2 and induces cytotoxicity in neuroblastoma tumor models. PLoS One. 2013 Aug 23;8(8):e72967.

[2]. Gosmini R, et al. The discovery of I-BET726 (GSK1324726A), a potent tetrahydroquinoline ApoA1 up-regulator and selective BET bromodomain inhibitor. J Med Chem. 2014 Oct 9;57(19):8111-31.

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15)