TMP195

TMP195选择性的IIa类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂,IC50值为300 nM。

研究领域 >> 癌症

HDAC9:9 nM (IC50)

HDAC7:46 nM (IC50)

HDAC5:106 nM (IC50)

HDAC4:111 nM (IC50)

HDAC8:11700 nM (IC50)

HDAC6:47800 nM (IC50)

TMP195阻断单核细胞衍生的巨噬细胞分化培养物的上清液中CCL2蛋白的积累。与载体组相比,TMP195显着增加单核细胞分泌的CCL1蛋白的量。在来自PHA刺激的PBMC实验的转录分析数据中,CCL2和CCL1分别被TMP195下调或上调[1]。 TMP195占据IIa类HDAC的乙酰赖氨酸结合位点。尽管没有干扰其他乙酰赖氨酸读取蛋白BRD4的活性(IC50>50μM),TMP195仍然竞争HDAC7与相同肽骨架上的各种侧链修饰的结合[2]。

TMP195治疗通过调节巨噬细胞表型改变肿瘤微环境并减少肿瘤负荷和肺转移。 TMP195诱导肿瘤内高度吞噬和刺激性巨噬细胞的募集和分化。在该模型中将TMP195与化疗方案或T细胞检查点阻断相结合可显着增强肿瘤减少的持久性[2]。

用DyLight 650标记重组HDAC7催化结构域（氨基酸483-903），并应用于3,868个固定化20-mer肽的阵列文库。使用自动TECAN HS4微阵列处理站进行阵列，通过与封闭缓冲液在30℃温育30分钟，然后用含有50mM Tris碱和0.1％Tween-20（pH 7.2）的盐水进行洗涤，然后与标记物一起孵育。 HDAC7蛋白在4°C下保持120分钟。在TMP195竞争实验的情况下，将标记的蛋白质与TMP195一起预孵育30分钟，然后应用于阵列。然后在干燥之前对微阵列进行洗涤并用扫描仪成像[2]。

小鼠：对于所有小鼠实验，小鼠腹腔注射（ip）50μL媒介物二甲基亚砜（DMSO）或50μL溶于100％DMSO的TMP195，终浓度为每天每公斤50毫克[2] 。

[1]. Lobera M, et al. Selective class IIa histone deacetylase inhibition via a nonchelating zinc-binding group. Nat Chem Biol. 2013 May;9(5):319-25.

[2]. Guerriero JL, et al. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumors and metastases through anti-tumor macrophages. Nature. 2017 Mar 16;543(7645):428-432.

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