N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺

用途

CUDC-907 有效抑制 I 型 PI3K 及 I 和 II 型 HDAC 酶，作用于 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 和 HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 ，IC₅₀ 分别为 19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1339928-25-4

[ 中文名 ]:
N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺

[ 英文名 ]:
CUDC-907

[英文别名 ]:

PI3K/HDAC Inhibitor centn
CUDC-907
PI3K/HDAC Inhibitor

生物活性

[ 描述 ]:

Fimepinostat (CUDC-907) 有效抑制 I 型 PI3K 及 I 和 II 型 HDAC 酶,作用于 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 和 HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 ,IC50 分别为 19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC

信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:19 nM (IC50)

PI3Kβ:54 nM (IC50)

PI3Kδ:39 nM (IC50)

PI3Kγ:311 nM (IC50)

HDAC1:1.7 nM (IC50)

HDAC2:5 nM (IC50)

HDAC3:1.8 nM (IC50)

HDAC4:409 nM (IC50)

HDAC5:674 nM (IC50)

HDAC6:27 nM (IC50)

HDAC7:426 nM (IC50)

HDAC8:191 nM (IC50)

HDAC9:554 nM (IC50)

HDAC10:2.8 nM (IC50)

HDAC11:5.4 nM (IC50)

[体外研究]

Fimepinostat是HDAC I类和II类酶的有效泛抑制剂,并且观察到它对I类HDAC的效力类似于panobinostat并且大于vorinostat的效力。 Fimepinostat也是I类PI3K激酶的有效抑制剂,PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ的IC50分别为19,54和39 nM。 Fimepinostat在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系H460中显着诱导p21蛋白。 Fimepinostat导致RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中p-STAT3(Y-705)和p-SRC的减少,并降低H1975 NSCLC细胞和BT-中MET和EGFR以及HER2和HER3的磷酸化和总蛋白水平。分别为474个乳腺癌细胞。 Fimepinostat以剂量依赖性方式诱导HCT-116结肠癌细胞中的胱天蛋白酶-3和-7活化。 Fimepinostat有效抑制源自血液和实体肿瘤的癌细胞的生长。 Fimepinostat有效抑制表达突变型或野生型PI3K的细胞增殖[1]。

[体内研究]

Fimepinostat的口服给药以剂量依赖性方式抑制Daudi癌细胞异种移植物的生长。在该模型中观察到100mg/kg的肿瘤停滞,没有明显的毒性。重要的是,在同一模型中,Fimepinostat比GDC-0941,伏立诺他或其最大耐受剂量(MTD)给予的这两种化合物的组合具有更好的功效。此外,Fimepinostat在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的异种移植肿瘤模型中静脉内(50mg/kg)或口服(100mg/kg)后导致肿瘤消退或停滞,并导致KRAS中的肿瘤停滞-突变型A549 NSCLC细胞异种移植物[1]。

[激酶实验]

使用Color-de-Lys测定系统测量I类和II类HDAC的活性。使用ADP-Glo发光激酶测定法测量PI3K的活性。重组PI3K蛋白，N末端GST标记的重组全长人p110和未标记的重组全长人p85的复合物，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中共表达[1]。

[细胞实验]

将人癌细胞系以每孔5,000至10,000的密度接种在具有推荐培养基的96孔平底板中。然后将细胞与各种浓度的化合物（例如Fimepinostat）在补充有0.5％（v / v）FBS的培养基中孵育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒[1]通过测定细胞ATP含量来评估生长抑制。

[动物实验]

小鼠[1]从Charles River Laboratories获得的6至8周龄雌性无胸腺（裸nu / nu CD-1）或严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下注射3至20×106个细胞的中等悬浮液在右后牙区域100至200μL。如所示，通过口服或通过尾静脉注射施用不同剂量的Fimepinostat，标准抗癌剂或媒介物。

[参考文献]

[1]. Qian C, et al. Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res. 2012 Aug 1;18(15):4104-13.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₄N₈O₄S

[ 分子量 ]:
508.553

[ 精确质量 ]:
508.164124

[ PSA ]:
170.45000

[ LogP ]:
2.39

[ 外观性状 ]:
白色至粉色固体

[ 折射率 ]:
1.696

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

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