可美替尼

Cobimetinib hemifumarate 是一种有效的具有选择性的 MEK 抑制剂,能够抑制MEK1的活性,IC50 值为 4.2 nM。

研究领域 >> 癌症

MEK1:4.2 nM (IC50)

Cobimetinib(GDC-0973)对888MEL和A2058细胞的EC 50值分别为0.2μM,10μM。用EC50浓度的MEK和PI3K抑制剂处理黑素瘤细胞24小时(888MEL：0.05μMGDC-0973,2.5μMGDC-0941; A2058：2.5μMGDC-0973,2.5μMGDC-0941)[1]。线粒体OXPHOS限制cobimetinib(100 nM)诱导的黑素瘤细胞死亡,A375细胞中的组成型MAPK活化[4]。

在NCI-H2122 KRASG12C突变型非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型中,用高达5mg/kg的Cobimetinib(GDC-0973)治疗导致中度TGI,10mg/kg接近肿瘤停滞[1]。 GDC-0973和GDC-0941每天(QD)或每隔三天(Q3D)作为单一药剂或组合施用于A2058荷瘤小鼠。与GDC-0973和GDC-0941的肿瘤生长抑制相关的群体速率常数分别为0.00102和0000651μM-1 h-1 [2]。在单次剂量的GDC-0973(1,3或10mg/kg,口服)之后,基于异种移植小鼠中的肿瘤浓度估计的体内IC50值％pERK降低为0.78(WM-266-4)和0.52μM(A375) )[3]。

将500万个WM-266-4黑色素瘤细胞重新悬浮在Hank平衡盐溶液中，并皮内植入雌性NCR裸鼠的后腹侧。在植入后第11或13天，将具有约100至120mm 3肿瘤体积的异种移植小鼠随机分配至8组（每组n = 27），4个单剂量组和4个多剂量组。在随机化和组分配后一天，给予单剂量组中的小鼠单次口服剂量的载体（注射用水USP），1,3或10mg / kg的Cobimetinib（GDC-0973，表示为游离碱当量） ）。给予多剂量组中的小鼠每日口服剂量的载体（注射用水USP），1,3或10mg / kg GDC-0973，持续14天。在给药后第1天（单剂量组）或第14天给药的安乐死小鼠和给药后2,4,8,16,24,72,120和168小时收集血浆和肿瘤样品（每个时间点n = 3）（多剂量组）。将样品储存在-80℃直至分析。使用液相色谱/串联质谱（LC / MS-MS）测定血浆和肿瘤裂解物中的GDC-0973浓度。测定的动态范围为0.004至35μM。

[1]. Hoeflich KP, et al. Intermittent administration of MEK inhibitor GDC-0973 plus PI3K inhibitor GDC-0941 triggers robust apoptosis and tumor growth inhibition. Cancer Res. 2012 Jan 1;72(1):210-9.

[2]. Choo EF, et al. PK-PD modeling of combination efficacy effect from administration of the MEK inhibitor GDC-0973 and PI3K inhibitor GDC-0941 in A2058 xenografts. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jan;71(1):133-43.

[3]. Wong H, et al. Bridging the gap between preclinical and clinical studies using pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling: an analysis of GDC-0973, a MEK inhibitor. Clin Cancer Res. 2012 Jun 1;18(11):3090-9.

[4]. Corazao-Rozas P, et al. Mitochondrial oxidative phosphorylation controls cancer cell's life and death decisions upon exposure to MAPK inhibitors. Oncotarget. 2016 Feb 29. doi: 10.18632/oncotarget.7790.

U0126-EtOH | PD 098,059 (2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)- 4H-1-苯吡喃-4-酮 | 曲美替尼 | N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺 | 司美替尼 | 考比替尼 | 贝美替尼 | PD184352 (CI-1040) | Ro 5126766 | 异鼠李素 | Pimasertib (AS703026) | RGB-286638自由基 | (3Z)-3-[[[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酰胺 | BIX02189 | SL327