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匹诺司他

匹诺司他用途

Pinometostat (EPZ-5676) 是有效的DOT1L组蛋白甲基转移酶抑制剂, Ki 为 80 pM。

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匹诺司他名称

[ CAS 号 ]:
1380288-87-8

[ 中文名 ]:
匹诺司他

[ 英文名 ]:
Pinometostat (EPZ5676)

[英文别名 ]:

Pinometostat
EPZ-5676
UNII-8V9YR09EF3
EP6
CS-1419
EPZ-5676||EPZ 5676
S7062
EPZ5676

匹诺司他生物活性

[ 描述 ]:

Pinometostat (EPZ-5676) 是有效的DOT1L组蛋白甲基转移酶抑制剂, Ki 为 80 pM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: < 80 pM (DOT1L histone methyltransferase)

[体外研究]

Pinometostat(EPZ-5676)抑制H3K79me2,MV4-11和HL60细胞的IC50值分别为3 nM和5 nM。 Pinometostat(EPZ-5676)是一种有效的MV4-11增殖抑制剂,IC50值为3.5 nM [1]。 Pinometostat(EPZ-5676)诱导协同和持久的抗增殖作用,增加分化标志物的表达和作为单剂的凋亡,并证明与MLL-r细胞中的AML标准护理药物组合的组合益处[2]。

[体内研究]

Pinometostat(EPZ-5676)(70mg/kg,ip)在MLL重排白血病的大鼠异种移植模型中引起完全和持续的消退。 Pinometostat(EPZ-5676)(70,35 mg/kg,iv)可降低大鼠肿瘤的HOXA9和MEIS1 mRNA水平,并降低体内MLL-融合靶基因的表达[1]。

[细胞实验]

为了分析在Pinometostat处理后MV4-11细胞中组蛋白甲基化的抑制，在变性条件下用Tris-甘氨酸SDS运行缓冲液在10-20％Tris HCl凝胶上分级分离提取的组蛋白（400ng）并转移到硝酸纤维素滤膜上。将滤器切成条并在室温（RT）下在封闭缓冲液中温育1小时，然后在4℃下在封闭缓冲液中温育过夜。用洗涤缓冲液（含有0.01％吐温20（PBST）的磷酸盐缓冲盐水（PBS））将滤膜洗涤3次，每次5分钟，并在室温下用红外标记的第二抗体温育1小时。将滤膜在PBST中洗涤并在室温下用适当的总组蛋白抗体对照（小鼠抗组蛋白H3（1：20,000），CST 3638或小鼠抗组蛋白H4（1：10,000），CST 2935）重新探测1小时。将滤膜再次在PBST中洗涤，并在室温下用红外标记的二抗（IRDye 800Cw驴 - 抗小鼠IgG（1：20,000），Li-Cor 926-32212）孵育1小时。在PBST中最后一次使用后，使用Odyssey红外成像仪（Li-cor）扫描过滤器。为了分析来自给予Pinometostat（EPZ-5676）的大鼠的外周血单核细胞（PBMC）中H3K79甲基化的抑制，在变性凝胶上分级分离20μLPBMC全细胞裂解物，并通过用针对H3K79me2或总H3的抗体进行免疫印迹分析。使用Odyssey软件定量特异于H3K79me2抗体和总组蛋白H3对照抗体的信号强度。通过将H3K79me2信号强度除以相同泳道中的总组蛋白H3控制信号强度来归一化。

[动物实验]

将PBS中的0.2mL MV4-11细胞悬浮液（1×10 7个细胞）皮下注射到雌性无胸腺裸鼠（Crl：NU（Ncr）-Foxn1nu）中。通过卡尺测量肿瘤，并且当肿瘤体积达到约100mma3时，在开始给予Pinometostat（EPZ-5676）之前，根据肿瘤大小将小鼠随机分成治疗组（n = 10）。 Pinometostat每天三次腹膜内给药，持续28天，10和20mg / kg，在10％乙醇的盐水溶液中。称重小鼠并用卡尺每周两次测量肿瘤直至研究结束。

[参考文献]

[1]. Daigle SR, et al. Potent inhibition of DOT1L as treatment for MLL-fusion leukemia. Blood. 2013 Jun 25. [Epub ahead of print]

[2]. Klaus CR, et al. DOT1L inhibitor EPZ-5676 displays synergistic antiproliferative activity in combination with standard of care drugs and hypomethylating agents in MLL-rearranged leukemia cells. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Sep;350(3):646-56.

[相关活性小分子]

GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 3-去氮腺嘌呤A | GSK3326595 | N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺 | EPZ031686 | AZ505二三氟乙酸盐 | N1-甲基-N1-[[4-[4-(异丙氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基]甲基]-1,2-乙二胺 | EPZ004777 | EPZ015666 | GSK591 | 毛壳素

匹诺司他物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
835.3±75.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₀H₄₂N₈O₃

[ 分子量 ]:
562.706

[ 闪点 ]:
459.0±37.1 °C

[ 精确质量 ]:
562.338013

[ PSA ]:
151.23000

[ LogP ]:
4.80

[ 外观性状 ]:
白色至类白色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.722

[ 储存条件 ]:
-20℃

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