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ND-646

ND-646用途

ND-646 是一种有效的乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 抑制剂,抑制重组 hACC1 和 hACC2,IC50 分别为 3.5 nM 和 4.1 nM。

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ND-646名称

[ CAS 号 ]:
1434639-57-2

[ 英文名 ]:
ND-646

ND-646生物活性

[ 描述 ]:

ND-646 是一种有效的乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 抑制剂,抑制重组 hACC1 和 hACC2,IC50 分别为 3.5 nM 和 4.1 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 乙酰辅酶A羧化酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 3.5 nM (hACC1), 4.1 nM (hACC2)[1]

[体外研究]

ND-646抑制ACC1和ACC2,因此排除了ACC2补偿ACC1抑制的能力。 ND-646在天然条件下抑制重组人ACC2 BC结构域(hACC2-BC)的二聚化; hACC2-BC在其不存在时作为二聚体迁移并且在其存在下迁移单体。在无细胞系统中,ND-646抑制重组人ACC1(hACC1)的酶活性,IC50为3.5 nM,重组人ACC2(hACC2),IC50为4.1 nM [1]。

[体内研究]

为了探讨慢性ND-646治疗对NSCLC肿瘤生长的影响并确定每日两次给药的效果,用载体每天两次(BID),25mg/kg ND口服治疗已建立的A549皮下肿瘤的无胸腺裸鼠。 -646每日一次(QD),25mg/kg ND-646 BID或50mg/kg ND-646 QD,持续31天。 25mg/kg QD的ND-646对抑制肿瘤生长无效。然而,以25mg/kg BID或50mg/kg QD施用的ND-646显着抑制皮下A549肿瘤生长。 ND-646在整个治疗期间耐受良好,在慢性ND-646给药后没有显着的体重减轻,表明尚未达到最大耐受剂量(MTD)。在最终剂量后1小时处死小鼠,并制备组织用于免疫组织化学(IHC)或免疫印迹分析。用所有剂量的ND-646治疗的肿瘤在1小时时失去了P-ACC的检测,证明ND-646有效的肿瘤穿透和急性ACC抑制。值得注意的是,仅在ND-646剂量下导致显着的肿瘤生长抑制(25 mg/kg BID和50 mg/kg QD)才能在肿瘤裂解物中观察到P-EIF2αS51表达的显着升高[1]。

[细胞实验]

测试A549，H460，H157和H1355细胞的支原体并被认为是阴性的。细胞在DMEM加10％胎牛血清中生长。每3天将ACC1-KO克隆维持在10％FBS +加入200μM棕榈酸酯中。对于通过细胞计数的增殖测定，将细胞以2E4细胞/孔一式三份接种到24孔板中，第二天用DMSO载体或ND-608或ND-646处理。在处理后第1,3,5和7天记录细胞计数。对于脱脂培养基，首先将细胞接种在含有常规10％FBS的培养基中，然后在处理后将第二天转换成含有20％脱脂FBS的培养基。在96孔培养板中使用WST-1活力测定或Cyquant进行活力测定[1]。

[动物实验]

小鼠[1]皮下肿瘤研究：对于ACC1-KO研究，将8周龄无胸腺雌性裸鼠皮下注射到后腹侧，用2E6细胞的WT或ACC1-KO荧光素酶表达克隆，体积为200μL，并通过BLI注射后20分钟。小鼠每周进行BLI 42天（A549）和49天（H157），然后处死小鼠并解剖肿瘤并称重。对于ND-646皮下研究，将雌性无胸腺裸鼠皮下注射到具有5E6 A549细胞的后侧腹中。每天使用数字卡尺测量肿瘤生长并计算体积。肿瘤预防研究在肿瘤细胞注射后第11天开始。基于相似的平均肿瘤体积将小鼠随机分入其治疗组。治疗开始时的平均肿瘤体积为40mm 3。用载体溶液或ND-646以25mg / kg或50mg / kg（0.9％NaCl，1％吐温80,0.5％甲基纤维素）口服（Per OS）一次或两次给予小鼠。在研究结束时，在最终剂量后1小时对小鼠实施安乐死。

[参考文献]

[1]. Svensson RU, et al. Inhibition of acetyl-CoA carboxylase suppresses fatty acid synthesis and tumor growth of non-small-cell lung cancer in preclinical models. Nat Med. 2016 Oct;22(10):1108-1119.

[相关活性小分子]

ND-646物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₈H₃₂N₄O₇S

[ 分子量 ]:
568.64

[ 储存条件 ]:
2-8℃

ND-646

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ND-646生物活性

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