< 生产厂家价格 >

PF-06409577

PF-06409577用途

PF-06409577是有效，选择性的AMPK α1β1γ1 亚型变构激活剂，EC₅₀ 值为7 nM。

点击显示

PF-06409577名称

[ CAS 号 ]:
1467057-23-3

[ 中文名 ]:
PF-06409577

[ 英文名 ]:
PF 06409577

[英文别名 ]:

PF-06409577

PF-06409577生物活性

[ 描述 ]:

PF-06409577是有效,选择性的AMPK α1β1γ1 亚型变构激活剂,EC50 值为7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> AMPK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AMPK

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

AMPK α1β1γ1:7 nM (EC50)

[体外研究]

PF-06409577对人和大鼠α1β1γ1同种型具有相似的效力。在针对其他受体,通道,PDE和激酶的广泛筛选中,PF-06409577表现出最小的脱靶药理学。 PF-06409577在膜片钳测定(100μM)中未显示hERG的可检测抑制,并且不是主要人细胞色素P450同种型的微粒体活性的抑制剂(IC50>100μM)[1]。

[体内研究]

PF-06409577在大鼠,狗和猴中表现出中等的血浆清除率,并且具有稳态分布容量的良好分布。在0.5％甲基纤维素悬浮液中口服施用结晶PF-06409577后,PF-06409577在大鼠,狗和猴中迅速被吸收。大鼠,狗和猴子中相应的口服生物利用度值分别为15％,100％和59％。在300mg/kg PF-06409577治疗[1]时,观察到全肾组织中pAMPK相对于总AMPK(tAMPK)的剂量响应性增加,最大3.8倍响应。口服PF-06409577(10,30和100 mg/kg QD)导致肥胖ZSF1动物的蛋白尿剂量依赖性降低,与载体对照相比,24小时尿白蛋白丢失减少2倍以上治疗60天后[1]。

[激酶实验]

PF-06409577在DMSO中制备。将PF-06409577与完全磷酸化的AMPK在测定缓冲液中在室温下孵育15分钟，然后加入PP2a并在室温下再孵育60分钟。猝灭磷酸酶处理并且对于每种同种型添加冈田酸（最终50nM），50nM Cy-5 SAMS肽和等于Km的ATP开始激酶测定。将反应再温育60分钟，并在检测缓冲液中加入10mM EDTA和2nM Eu-pACC抗体淬灭激酶反应。通过320nM的激发监测激酶活性并分别测量665和615nM的发射[1]。

[动物实验]

大鼠：每天给予0.5％甲基纤维素（po），10,30或100 mg / kg（po）的PF-06409577，3,10或30 mg / kg（po）的PF-249，或饮用时的雷米普利开始加水（1mg / kg /天）并持续68天。收集尿液24小时，并在给药14,28,42和60天后从所有瘦和肥胖大鼠记录体积。在第63天，在禁食16小时后给所有大鼠施用最终剂量。最终剂量后1小时，通过血糖仪测量血糖，收集并处理100μL尾静脉血液样品以测定胰岛素水平和总蛋白质。然后用异氟烷麻醉每只大鼠。收集右肾并立即冷冻夹紧并转移至液氮储存;左肾固定在10％福尔马林中。然后通过从腔静脉中放血使大鼠安乐死[1]

[参考文献]

[1]. Cameron KO, et al. Discovery and Preclinical Characterization of 6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indole-3-carboxylic Acid (PF-06409577), a Direct Activator of Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase (AMPK), for the Potential Treatment of Diabetic Nephropathy. J Med Chem. 2016 Sep 8;59(17):8068-81.

[2]. Salatto CT, et al. Selective Activation of AMPK β1-Containing Isoforms Improves Kidney Function in a Rat Model of Diabetic Nephropathy. J Pharmacol Exp Ther. 2017 May;361(2):303-311.

[相关活性小分子]

PF-06409577物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₁₉H₁₆ClNO₃

[ 分子量 ]:
341.78800

[ 精确质量 ]:
341.08200

[ PSA ]:
73.32000

[ LogP ]:
4.55800

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 储存条件 ]:
-20℃

PF-06409577安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H315-H319-H335

[ 警示性声明 ]:
P305 + P351 + P338

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

PF-06409577文献

Discovery and Preclinical Characterization of 6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indole-3-carboxylic Acid (PF-06409577), a Direct Activator of Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase (AMPK), for the Potential Treatment of Diabetic Nephropathy. Cameron KO et al

J. Med. Chem. 59(17) , 8068-81, (2016)

更多文献