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卡培他滨

卡培他滨用途

Capecitabine 是一种可用于口服的前药,可由胸苷磷酸化酶催化转变为其活性代谢物 Fluorouracil (FU)。

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卡培他滨名称

[ CAS 号 ]:
154361-50-9

[ 中文名 ]:
卡培他滨

[ 英文名 ]:
Capecitabine

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

5'-Deoxy-5-fluoro-N-[(pentyloxy)carbonyl]cytidine
Capecitabine
5'-Deoxy-5-fluoro-N4-[(pentyloxy)carbonyl]cytidine
Capecytabine
Ro 09-1978
Captabin
MFCD00930626
XELODA
RO-9-1978
Cpecitabine

卡培他滨生物活性

[ 描述 ]:

Capecitabine 是一种可用于口服的前药,可由胸苷磷酸化酶催化转变为其活性代谢物 Fluorouracil (FU)。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA/RNA合成

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 核苷抗代谢药/类似物

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

DNA/RNA Synthesis[1]

[体外研究]

卡培他滨是一种抗癌化疗药物。它被归类为抗代谢物。卡培他滨通过羧酸酯酶(CES1和2),胞苷脱氨酶转化为5'-脱氧-5-氟胞苷(5'DFCR),5'-脱氧-5-氟尿苷(5'DFUR)和5-氟尿嘧啶(5-FU) (CDD)和胸苷磷酸化酶(TP),肝脏和肿瘤。卡培他滨仅在高浓度下体外诱导显着的细胞毒作用。平均IC50值从COLO205细胞中的860μM变化到HCT8细胞中的6000μM[2]。

[体内研究]

在携带HCT 116异种移植物的小鼠中进行药代动力学/药效学研究,通过口服强饲法接受0.52和2.1mmol/kg /天的卡培他滨。以0.52mmol/kg /天施用的卡培他滨诱导HCT116异种移植物肿瘤生长的部分控制：第21天生长速率= 7.5±0.5。卡培他滨2.1mmol/kg /天在治疗期间实现肿瘤生长的完全控制：生长速率=第21天1±0.2 [2]。

[细胞实验]

使用HCT 116，HCT8，HCT15，HT29，SW620和COLO205人结肠癌细胞。细胞在第1天在96孔板中铺板，密度为2500个细胞/孔，HCT116,3500个细胞/孔，HCT8和HT29,5000个细胞/孔，HCT15,6000个细胞/孔，SW620和7000个细胞/孔。对于COLO205，体积为150μL/孔。所有细胞系在第2天用增加浓度的卡培他滨（0.1-10 mM），5'DFCR（10 nM-100μM），5'DFUR（2.5-500μM）或5-FU（0.5-250μM）处理持续24小时。药物暴露后，用冷PBS洗涤细胞一次，并在药物暴露结束后置于200μL无药物培养基中72小时。然后用三氯乙酸固定细胞并用磺酰罗丹明B染色。用Biohit BP-800在540nm处测量光密度。结果基于一式三份进行的三次独立实验[2]。

[动物实验]

小鼠[2]使用6周龄的C57 / Bl6 Nu / Nu小鼠。通过皮下注射107个细胞/侧翼获得双侧HCT 116异种移植物。携带HCT 116异种移植物的动物用载体或卡培他滨0.52或2.1mmol / kg（分别为563和2250mg / m 2）处理，每天一次，连续5天/周，通过口服强饲法3周（第0-4天，7-天） 11,14-18）。在第0天，在15,30分钟，1小时，2小时，4小时，8小时和24小时，并且在治疗开始后第7天和第14天计划治疗之前，对动物进行剔除。分析每个时间点的三只动物。在采集时，将血液收集在肝素中，并分离血浆并在-80℃下储存。立即取出肝脏并储存在RNAlater溶液中。对肿瘤进行宏观解剖以去除纤维化组织和血管，并在液氮中快速冷冻。

[参考文献]

[1]. PharmD CM, et al. Capecitabine: A review. Clinical Therapeutics. 2005 Jan; 27(1): 23-44.

[2]. Guichard SM, et al. Gene expression predicts differential capecitabine metabolism, impacting on both pharmacokinetics and antitumour activity. Eur J Cancer. 2008 Jan;44(2):310-7.

[相关活性小分子]

卡培他滨物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
517.6±60.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
110-121°C

[ 分子式 ]:
C₁₅H₂₂FN₃O₆

[ 分子量 ]:
359.350

[ 闪点 ]:
266.8±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
359.149261

[ PSA ]:
122.91000

[ LogP ]:
0.97

[ 外观性状 ]:
无色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.600

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

[ 水溶解性 ]:
水溶性：微溶；水溶解度：26 g/l 20 °C；易溶于：乙醇,甲醇

卡培他滨MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

卡培他滨安全信息

[ 符号 ]:

GHS08

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H341-H350-H360FD

[ 警示性声明 ]:
P201-P308 + P313

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
45-60-61-68

[ 安全声明 (欧洲) ]:
53-22-36/37-45

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

[ 海关编码 ]:
2934999090

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卡培他滨下游产品

卡培他滨制备

1. 1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-β-D-核糖的制备

在反应瓶中加入无水甲醇220ml,再将D-核糖10g(67mmol)和3ml(0.3g/ml)无水氯化氢的甲醇溶液加入,室温搅拌90min.加入20ml吡啶,控温在50ºC以下浓缩至干,再加入20ml吡啶同样方法蒸干.蒸干的剩余物溶于无水二氯甲烷54ml和吡啶120ml,在冰浴冷却下(0ºC)搅拌下,慢慢滴加苯甲酰氯40ml(0.34mol).滴毕于冰箱放置48h(4ºC).倒入水266ºC中,分出有机层,水层用氯仿(54ml×3)提取,合并有机层,用饱和NaHCO3溶液(54ml×2)洗涤,洗液用40ml氯仿逆提取.合并有机层,用无水MgSO4干燥过夜,过滤,滤液减压蒸干(微量的吡啶用甲苯10ml×2共沸除去).于冰浴冷却下向剩余物加入乙酸16ml、乙酸酐38ml,然后搅拌下滴加浓硫酸5.4ml.滴毕移开冰浴,室温搅拌2h.于冰箱放置(4ºC)过夜.向反应混合物中加入200ml冰水#析出固体,过滤,水洗,干燥,用乙醇/乙酸乙酯(体积比5:2)40ml重结晶,得白色结晶1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-β-D-核糖24g,收率71%,mp128~130ºC(文献[7]报道mp131~132ºC,收率70%).

2. 2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入5-氟胞嘧啶5.85g(4.5mmol)和六甲基二硅胺烷30ml,搅拌悬浮,再加入三甲基氯硅烷,将混合物搅拌回流2h.于90ºC以下减压浓缩回收大部分的六甲基二硅胺烷,最后在1.6×10³Pa的压力下完全蒸干.冷至室温,加入20g(40mmol)和无水1,2-二氯乙烷350ml,于0ºC搅拌下滴加无水四氯化锡[4.7ml(41mmol)的无水1,2-二氯乙烷(35ml)溶液,滴毕,室温继续搅拌过夜.在搅拌下慢慢加水20ml,再用约70ml饱和NaHCO3溶液调至pH8.抽滤,滤饼用1,2-二氯乙烷(15ml×4)洗涤,抽干,合并二氯乙烷溶液,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干.剩余物用乙醇200ml重结晶,得白色结晶2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞19.5g,收率86%,mp188~190ºC(文献[13] 报道mp191~192ºC,收率80%).

3. 5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞苷30g(52mmol)和甲醇400ml,搅拌溶解,搅拌下滴加0.5mol/L甲醇钠的甲醇溶液约320ml,室温搅拌24h.用1.4mol/L氯化氢甲醇溶液中和至pH6.5左右,过滤除去NaCl,减压浓缩至干.剩余物用甲醇20ml溶解,过滤,滤液蒸干.剩余物溶于水70ml中.用氯仿(10ml×4)提取苯甲酸,水层蒸发至干,得白色固体5-氟胞苷13g,收率95%,无需纯化,直接用于下步反应.

4. 2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入丙酮225ml和5-氟胞苷13g(50mmol),搅拌悬浮,加入对甲苯磺酸12g(63mmol)和2,2-二甲氧基丙烷30ml,室温搅拌2h.加入碳酸氢钠5.3g使反应液呈碱性.过滤,固体用丙酮(5ml×2)洗,滤液和洗液合并,浓缩至干,用乙酸乙酯100ml重结晶,得白色固体2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷13g,收率90%,mp184~186ºC,(文献[8]报道mp182~184ºC,收率92%)

5. 5’-碘代-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷32g(106mmol)、三苯基亚磷酸酯甲基碘化物60g(133mmol),搅拌溶解,室温搅拌反应1.5h.加入100ml甲醇,继续搅拌30min,将溶液浓缩至干.剩余物呈油状,将其溶于乙酸乙酯700ml中,依次用0.3mol/L硫代硫酸钠溶液(700ml×2)、水(700ml×2)洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干.剩余物溶于400ml热乙酸乙酯中,加入正己烷1200ml,析出结晶0ºC下放置过夜,过滤,得白色结晶30g, 收率70%,mp192~193 ºC.

6. 5’-脱氧-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入4.8g(11.65mmol)和甲醇50ml,搅拌溶解,加入三乙胺2ml和10%(质量分数)Pd/C2g,于常压通H2 1h左右,经TLC检测原料斑点消失加H2反应到终点.过滤,滤液浓缩至干,剩余物加入乙酸乙酯20ml溶解. 放置过夜,滤除固体杂质,滤液浓缩至10ml左右.再放置过夜,滤除固体杂质,滤液浓缩至干,真空干燥,得白色泡沫状固体5’-脱氧-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷3g,收率90%,无熔点.

7. 5’-脱氧-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入3.1g(10.9mmol)和三氟乙酸/水(9:1)混合液20ml,搅拌40min.蒸干溶液,剩余物中残留的水及三氟乙酸用乙醇(5ml×2)共沸蒸除.剩余物中加入乙酸乙酯40ml溶解,再加入三乙胺2ml使溶液呈碱性,析出晶体.放置过夜.过滤,滤饼用乙酸乙酯5ml洗,真空干燥,得白色结晶1.9g,收率71%,mp192~193 ºC.

8. 5’-脱氧-5-氟-N⁴-(戊氧羰酰基)胞苷(卡培他滨)的合成

在反应瓶中加入5’-脱氧-5-氟胞苷3.0g(12.2mmol)和DMF90ml,搅拌溶解,冰浴(0ºC) 冷却下搅拌滴加正戊

基氯甲酸酯2ml(12.8mmol),滴毕移去冰浴,用650w的微波加热30~50s.TLC检测原料斑点消失.将反应液浓缩至干,加入氯仿100ml和1.7mol/LNaCl溶液50ml,分出有机层,用无水NaSO4干燥过夜,过滤,滤液浓缩至干.剩余物用乙酸乙酯40ml重结晶,得白色固体5’-脱氧-5-氟-N⁴-(戊氧羰酰基)胞苷(卡培他滨)4g,收率90%,反应

总收率22%,mp110~115ºC,(文献[2,3]报道mp110~121 ºC,收率55%,总收率12%)

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卡培他滨海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

卡培他滨文献

Risk factors for bowel dysfunction after sphincter-preserving rectal cancer surgery: a prospective study using the Memorial Sloan Kettering Cancer Center bowel function instrument.

Dis. Colon Rectum 57(8) , 958-66, (2014)

Until recently, no studies have prospectively evaluated bowel function after sphincter-preserving surgery for rectal cancer with the use of a validated bowel function scoring system.The aim of this st...

[A case of S-1/CDDP-resistant recurrent gastric cancer responsive to capecitabine/CDDP].

Gan To Kagaku Ryoho. 41(5) , 649-51, (2014)

We present a case of recurrent gastric cancer in which stable disease status was achieved for four months due to treatment with capecitabine/cisplatin (CDDP)after the failure of multiple anticancer dr...

Genetic markers of toxicity from capecitabine and other fluorouracil-based regimens: investigation in the QUASAR2 study, systematic review, and meta-analysis.

J. Clin. Oncol. 32(10) , 1031-9, (2014)

Fluourouracil (FU) is a mainstay of chemotherapy, although toxicities are common. Genetic biomarkers have been used to predict these adverse events, but their utility is uncertain.We tested candidate ...

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