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卡培他滨

卡培他滨用途

适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。

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卡培他滨名称

[ CAS 号 ]:
154361-50-9

[ 中文名 ]:
卡培他滨

[ 英文名 ]:
Capecitabine

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

5'-Deoxy-5-fluoro-N-[(pentyloxy)carbonyl]cytidine
Capecitabine
5'-Deoxy-5-fluoro-N4-[(pentyloxy)carbonyl]cytidine
Capecytabine
Ro 09-1978
Captabin
MFCD00930626
XELODA
RO-9-1978
Cpecitabine

卡培他滨生物活性

[ 描述 ]:

Capecitabine 是一种可用于口服的前药,可由胸苷磷酸化酶催化转变为其活性代谢物 Fluorouracil (FU)。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA/RNA合成

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 核苷抗代谢药/类似物

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

DNA/RNA Synthesis[1]

[体外研究]

卡培他滨是一种抗癌化疗药物。它被归类为抗代谢物。卡培他滨通过羧酸酯酶(CES1和2),胞苷脱氨酶转化为5'-脱氧-5-氟胞苷(5'DFCR),5'-脱氧-5-氟尿苷(5'DFUR)和5-氟尿嘧啶(5-FU) (CDD)和胸苷磷酸化酶(TP),肝脏和肿瘤。卡培他滨仅在高浓度下体外诱导显着的细胞毒作用。平均IC50值从COLO205细胞中的860μM变化到HCT8细胞中的6000μM[2]。

[体内研究]

在携带HCT 116异种移植物的小鼠中进行药代动力学/药效学研究,通过口服强饲法接受0.52和2.1mmol/kg /天的卡培他滨。以0.52mmol/kg /天施用的卡培他滨诱导HCT116异种移植物肿瘤生长的部分控制：第21天生长速率= 7.5±0.5。卡培他滨2.1mmol/kg /天在治疗期间实现肿瘤生长的完全控制：生长速率=第21天1±0.2 [2]。

[细胞实验]

使用HCT 116，HCT8，HCT15，HT29，SW620和COLO205人结肠癌细胞。细胞在第1天在96孔板中铺板，密度为2500个细胞/孔，HCT116,3500个细胞/孔，HCT8和HT29,5000个细胞/孔，HCT15,6000个细胞/孔，SW620和7000个细胞/孔。对于COLO205，体积为150μL/孔。所有细胞系在第2天用增加浓度的卡培他滨（0.1-10 mM），5'DFCR（10 nM-100μM），5'DFUR（2.5-500μM）或5-FU（0.5-250μM）处理持续24小时。药物暴露后，用冷PBS洗涤细胞一次，并在药物暴露结束后置于200μL无药物培养基中72小时。然后用三氯乙酸固定细胞并用磺酰罗丹明B染色。用Biohit BP-800在540nm处测量光密度。结果基于一式三份进行的三次独立实验[2]。

[动物实验]

小鼠[2]使用6周龄的C57 / Bl6 Nu / Nu小鼠。通过皮下注射107个细胞/侧翼获得双侧HCT 116异种移植物。携带HCT 116异种移植物的动物用载体或卡培他滨0.52或2.1mmol / kg（分别为563和2250mg / m 2）处理，每天一次，连续5天/周，通过口服强饲法3周（第0-4天，7-天） 11,14-18）。在第0天，在15,30分钟，1小时，2小时，4小时，8小时和24小时，并且在治疗开始后第7天和第14天计划治疗之前，对动物进行剔除。分析每个时间点的三只动物。在采集时，将血液收集在肝素中，并分离血浆并在-80℃下储存。立即取出肝脏并储存在RNAlater溶液中。对肿瘤进行宏观解剖以去除纤维化组织和血管，并在液氮中快速冷冻。

[参考文献]

[1]. PharmD CM, et al. Capecitabine: A review. Clinical Therapeutics. 2005 Jan; 27(1): 23-44.

[2]. Guichard SM, et al. Gene expression predicts differential capecitabine metabolism, impacting on both pharmacokinetics and antitumour activity. Eur J Cancer. 2008 Jan;44(2):310-7.

[相关活性小分子]

卡培他滨物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
517.6±60.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
110-121°C

[ 分子式 ]:
C₁₅H₂₂FN₃O₆

[ 分子量 ]:
359.350

[ 闪点 ]:
266.8±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
359.149261

[ PSA ]:
122.91000

[ LogP ]:
0.97

[ 外观性状 ]:
无色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.600

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

[ 水溶解性 ]:
水溶性：微溶；水溶解度：26 g/l 20 °C；易溶于：乙醇,甲醇

卡培他滨MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

卡培他滨安全信息

[ 符号 ]:

GHS08

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H341-H350-H360FD

[ 警示性声明 ]:
P201-P308 + P313

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
45-60-61-68

[ 安全声明 (欧洲) ]:
53-22-36/37-45

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

[ 海关编码 ]:
2934999090

卡培他滨上下游产品

卡培他滨上游产品

卡培他滨下游产品

卡培他滨制备

1. 1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-β-D-核糖的制备

在反应瓶中加入无水甲醇220ml,再将D-核糖10g(67mmol)和3ml(0.3g/ml)无水氯化氢的甲醇溶液加入,室温搅拌90min.加入20ml吡啶,控温在50ºC以下浓缩至干,再加入20ml吡啶同样方法蒸干.蒸干的剩余物溶于无水二氯甲烷54ml和吡啶120ml,在冰浴冷却下(0ºC)搅拌下,慢慢滴加苯甲酰氯40ml(0.34mol).滴毕于冰箱放置48h(4ºC).倒入水266ºC中,分出有机层,水层用氯仿(54ml×3)提取,合并有机层,用饱和NaHCO3溶液(54ml×2)洗涤,洗液用40ml氯仿逆提取.合并有机层,用无水MgSO4干燥过夜,过滤,滤液减压蒸干(微量的吡啶用甲苯10ml×2共沸除去).于冰浴冷却下向剩余物加入乙酸16ml、乙酸酐38ml,然后搅拌下滴加浓硫酸5.4ml.滴毕移开冰浴,室温搅拌2h.于冰箱放置(4ºC)过夜.向反应混合物中加入200ml冰水#析出固体,过滤,水洗,干燥,用乙醇/乙酸乙酯(体积比5:2)40ml重结晶,得白色结晶1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-β-D-核糖24g,收率71%,mp128~130ºC(文献[7]报道mp131~132ºC,收率70%).

2. 2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入5-氟胞嘧啶5.85g(4.5mmol)和六甲基二硅胺烷30ml,搅拌悬浮,再加入三甲基氯硅烷,将混合物搅拌回流2h.于90ºC以下减压浓缩回收大部分的六甲基二硅胺烷,最后在1.6×10³Pa的压力下完全蒸干.冷至室温,加入20g(40mmol)和无水1,2-二氯乙烷350ml,于0ºC搅拌下滴加无水四氯化锡[4.7ml(41mmol)的无水1,2-二氯乙烷(35ml)溶液,滴毕,室温继续搅拌过夜.在搅拌下慢慢加水20ml,再用约70ml饱和NaHCO3溶液调至pH8.抽滤,滤饼用1,2-二氯乙烷(15ml×4)洗涤,抽干,合并二氯乙烷溶液,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干.剩余物用乙醇200ml重结晶,得白色结晶2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞19.5g,收率86%,mp188~190ºC(文献[13] 报道mp191~192ºC,收率80%).

3. 5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞苷30g(52mmol)和甲醇400ml,搅拌溶解,搅拌下滴加0.5mol/L甲醇钠的甲醇溶液约320ml,室温搅拌24h.用1.4mol/L氯化氢甲醇溶液中和至pH6.5左右,过滤除去NaCl,减压浓缩至干.剩余物用甲醇20ml溶解,过滤,滤液蒸干.剩余物溶于水70ml中.用氯仿(10ml×4)提取苯甲酸,水层蒸发至干,得白色固体5-氟胞苷13g,收率95%,无需纯化,直接用于下步反应.

4. 2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入丙酮225ml和5-氟胞苷13g(50mmol),搅拌悬浮,加入对甲苯磺酸12g(63mmol)和2,2-二甲氧基丙烷30ml,室温搅拌2h.加入碳酸氢钠5.3g使反应液呈碱性.过滤,固体用丙酮(5ml×2)洗,滤液和洗液合并,浓缩至干,用乙酸乙酯100ml重结晶,得白色固体2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷13g,收率90%,mp184~186ºC,(文献[8]报道mp182~184ºC,收率92%)

5. 5’-碘代-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷32g(106mmol)、三苯基亚磷酸酯甲基碘化物60g(133mmol),搅拌溶解,室温搅拌反应1.5h.加入100ml甲醇,继续搅拌30min,将溶液浓缩至干.剩余物呈油状,将其溶于乙酸乙酯700ml中,依次用0.3mol/L硫代硫酸钠溶液(700ml×2)、水(700ml×2)洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干.剩余物溶于400ml热乙酸乙酯中,加入正己烷1200ml,析出结晶0ºC下放置过夜,过滤,得白色结晶30g, 收率70%,mp192~193 ºC.

6. 5’-脱氧-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入4.8g(11.65mmol)和甲醇50ml,搅拌溶解,加入三乙胺2ml和10%(质量分数)Pd/C2g,于常压通H2 1h左右,经TLC检测原料斑点消失加H2反应到终点.过滤,滤液浓缩至干,剩余物加入乙酸乙酯20ml溶解. 放置过夜,滤除固体杂质,滤液浓缩至10ml左右.再放置过夜,滤除固体杂质,滤液浓缩至干,真空干燥,得白色泡沫状固体5’-脱氧-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷3g,收率90%,无熔点.

7. 5’-脱氧-5-氟胞苷的制备

在反应瓶中加入3.1g(10.9mmol)和三氟乙酸/水(9:1)混合液20ml,搅拌40min.蒸干溶液,剩余物中残留的水及三氟乙酸用乙醇(5ml×2)共沸蒸除.剩余物中加入乙酸乙酯40ml溶解,再加入三乙胺2ml使溶液呈碱性,析出晶体.放置过夜.过滤,滤饼用乙酸乙酯5ml洗,真空干燥,得白色结晶1.9g,收率71%,mp192~193 ºC.

8. 5’-脱氧-5-氟-N⁴-(戊氧羰酰基)胞苷(卡培他滨)的合成

在反应瓶中加入5’-脱氧-5-氟胞苷3.0g(12.2mmol)和DMF90ml,搅拌溶解,冰浴(0ºC) 冷却下搅拌滴加正戊

基氯甲酸酯2ml(12.8mmol),滴毕移去冰浴,用650w的微波加热30~50s.TLC检测原料斑点消失.将反应液浓缩至干,加入氯仿100ml和1.7mol/LNaCl溶液50ml,分出有机层,用无水NaSO4干燥过夜,过滤,滤液浓缩至干.剩余物用乙酸乙酯40ml重结晶,得白色固体5’-脱氧-5-氟-N⁴-(戊氧羰酰基)胞苷(卡培他滨)4g,收率90%,反应

总收率22%,mp110~115ºC,(文献[2,3]报道mp110~121 ºC,收率55%,总收率12%)

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卡培他滨海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

卡培他滨文献

Risk factors for bowel dysfunction after sphincter-preserving rectal cancer surgery: a prospective study using the Memorial Sloan Kettering Cancer Center bowel function instrument.

Dis. Colon Rectum 57(8) , 958-66, (2014)

Until recently, no studies have prospectively evaluated bowel function after sphincter-preserving surgery for rectal cancer with the use of a validated bowel function scoring system.The aim of this st...

[A case of S-1/CDDP-resistant recurrent gastric cancer responsive to capecitabine/CDDP].

Gan To Kagaku Ryoho. 41(5) , 649-51, (2014)

We present a case of recurrent gastric cancer in which stable disease status was achieved for four months due to treatment with capecitabine/cisplatin (CDDP)after the failure of multiple anticancer dr...

Genetic markers of toxicity from capecitabine and other fluorouracil-based regimens: investigation in the QUASAR2 study, systematic review, and meta-analysis.

J. Clin. Oncol. 32(10) , 1031-9, (2014)

Fluourouracil (FU) is a mainstay of chemotherapy, although toxicities are common. Genetic biomarkers have been used to predict these adverse events, but their utility is uncertain.We tested candidate ...

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