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CX-5461

CX-5461用途

CX-5461是一种有效,口服的rRNA合成抑制剂。它在HCT-116,A375和MIA PaCa-2细胞中抑制RNA聚合酶I驱动的rRNA转录,IC50为142,113和54 nM。

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CX-5461名称

[ CAS 号 ]:
1138549-36-6

[ 中文名 ]:
2-(4-甲基-1H-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]-5-氧代-5H-苯并噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺

[ 英文名 ]:
CX-5461

[英文别名 ]:

UNII-3R4C5YLB9I
CS-0568
pound not CX5461 pound not CX 5461
cc-1
CX-5461
CX5461

CX-5461生物活性

[ 描述 ]:

CX-5461是一种有效,口服的rRNA合成抑制剂。它在HCT-116,A375和MIA PaCa-2细胞中抑制RNA聚合酶I驱动的rRNA转录,IC50为142,113和54 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA/RNA合成

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 54 nM (rRNA synthesis, MIA PaCa-2 cells), 113 nM (rRNA synthesis, A375 cells), 142 nM (rRNA synthesis, HCT-116 cells)[1]

[体外研究]

CX-5461是一种有效的口服生物可利用的Pol I介导的rRNA合成抑制剂,HCT-116的IC50为142 nM,A375的IC50为113 nM,MIA PaCa-2细胞的IC50为54 nM,对其影响很小或没有影响。 Pol II(IC50,≥25μM)。 CX-5461对DNA复制和蛋白质翻译具有适度的抑制作用。 CX-5461还表现出针对一组人癌细胞系的广泛抗增殖活性,平均EC50为147nM,但对未转化的人细胞的活力具有最小影响,EC50值为约5000nM。 CX-5461对HCT-116,A375和MIA PaCa-2细胞系的EC50分别为167,58和74nM。 CX-5461通过不依赖p53的过程诱导实体肿瘤癌细胞的自噬和衰老,而不是细胞凋亡[1]。来自荷瘤小鼠的Eμ-Myc淋巴瘤细胞对CX-5461非常敏感,1小时后Pol I转录的IC50为27.3nM±8.1nM,16小时后细胞死亡的IC50为5.4nM±2.1nM。 CX-5461通过Eμ-MycLymphoma细胞中的核仁应激反应激活p53 [2]。

[体内研究]

CX-5461在鼠异种移植模型中显示针对人实体瘤的抗肿瘤活性。 CX-5461(50 mg/kg,po)显示显着的MIA PaCa-2生长抑制,第31天TGI等于69％,第32天A375为79％TGI [1]。 CX-5461(50mg/kg,口服)在C57BL/6小鼠中在治疗后1小时抑制Eμ-Myc肿瘤细胞在Pol I转录中具有84％的抑制。 CX-5461还可以诱导淋巴结中肿瘤负荷的快速减少,并伴随脾脏大小减少到正常范围内[2]。

[细胞实验]

将细胞接种在96孔板上，第二天用CX-5461的剂量反应处理96小时。使用Alamar Blue和CyQUANT测定法测定细胞活力[1]。

[动物实验]

小鼠[1]用5至6周龄的Balb / c雌性无胸腺（NCr nu / nu fisol）小鼠进行动物实验。用无胸腺（NCr nu / nu fisol）小鼠在右侧皮下接种100μL细胞悬浮液接种小鼠。通过卡尺分析进行肿瘤测量，并使用公式（1×w2）/ 2计算肿瘤体积，其中w =宽度，l =肿瘤的长度（mm）。将建立的肿瘤（约110-120mm 3）随机分入载体（50mM NaH 2 PO 4，pH 4.5），吉西他滨或CX-5461治疗组。肿瘤生长抑制（TGI）在研究的最后一天根据下式确定：TGI（％）= [100 - （VfD-ViD）/（VfV-ViV）×100]，其中ViV是初始平均肿瘤体积在载体治疗组中，VfV是载体治疗组的最终平均肿瘤体积，ViD是药物治疗组的初始平均肿瘤体积，VfD是药物治疗组的最终平均肿瘤体积。

[参考文献]

[1]. Drygin D et al. Targeting RNA polymerase I with an oral small molecule CX-5461 inhibits ribosomal RNA synthesis and solid tumor growth. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1418-30.

[2]. Bywater MJ, et al. Inhibition of RNA Polymerase I as a Therapeutic Strategy to Promote Cancer-Specific Activation of p53.Cancer Cell. 2012 Jul 10;22(1):51-65.

[相关活性小分子]

CX-5461物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
739.9±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₂₇N₇O₂S

[ 分子量 ]:
513.614

[ 闪点 ]:
401.3±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
513.194702

[ PSA ]:
123.97000

[ LogP ]:
-0.81

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.740

[ 储存条件 ]:
-20°C

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