氢溴酸常山酮

氢溴酸常山酮用途

Halofuginone (RU-19110) 是 Febrifugine 的一种低毒性衍生物,可从 Dichroa febrifuga 中分离出来[1]。Halofuginone 是一种 ATP 竞争性的脯氨酰-tRNA 合成酶 (prolyl-tRNA synthetase) 抑制剂,Ki 为 18.3 nM[2]。Halofuginone 通过抑制 TGF-β 活性可减轻骨关节炎[3]。

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氢溴酸常山酮名称

[ CAS 号 ]:
55837-20-2

[ 中文名 ]:
氢溴酸常山酮

[ 英文名 ]:
Halofuginone

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Halofuginone
empostatin
Halofuginonum
Halofuginona
Tempostatin
MFCD00866603
Stenorol

氢溴酸常山酮生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA/RNA合成

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> TGF-β/Smad蛋白

信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> TGF-β/Smad蛋白

研究领域 >> 炎症/免疫

天然产物 >> 生物碱

[ 靶点 ]

Ki: 18.3±0.5 nM (prolyl-tRNA synthetase)[2]

[体外研究]

Halofuginone通过占据脯氨酰-tRNA合成酶的脯氨酸和tRNA结合口袋竞争性地抑制脯氨酰-tRNA合成酶[1]。在KYSE70和A549细胞中,Halofuginone的IC50为114.6和58.9nM。在KYSE70和A549细胞中,Halofuginone对NRF2的IC50分别为22.3和37.2nM。在KYSE70和A549细胞中,Halofuginone对全球蛋白质合成的IC50分别为22.6和45.7 nM [1]。在KYSE70和A549细胞系中,在Halofuginone存在下NRF2蛋白的量显着降低。在将Halofuginone应用于KYSE70和A549细胞后,NRF2 mRNA水平没有降低,而是增加,表明Halofuginone在转录后水平起降低NRF2蛋白表达的作用。时程研究表明,Halofuginone在治疗12小时内降低了KYSE70和A549细胞中NRF2蛋白的表达[1]。

[体内研究]

Halofuginone减弱前交叉韧带横断(ACLT)小鼠的OA进展。使用多次浓度的HF(0.2,0.5,1或2.5mg/kg)在手术后每隔一天注射1个月来确定最佳剂量(1mg/kg体重)。较低浓度(0.2或0.5 mg/kg)对软骨下骨的影响最小,较高浓度(2.5 mg/kg)可诱导关节软骨中蛋白多糖的丢失[3]。 Halofuginone(0.25mg/kg,腹膜内)降低肿瘤中的NRF2蛋白水平。虽然与载体治疗之间肿瘤体积没有显着变化,但是单独使用卤夫酮(0.25 mg/kg,腹膜内注射,每天)或单独使用顺铂,与单独使用Halofuginone或顺铂治疗相比,Halofuginone和顺铂联合治疗显着抑制了肿瘤体积[1]。

[参考文献]

[1]. Tsuchida K, et al. Halofuginone enhances the chemo-sensitivity of cancer cells by suppressing NRF2 accumulation. Free Radic Biol Med. 2017 Feb;103:236-247.

[2]. Keller TL, et al. Halofuginone and other Febrifugine derivatives inhibit prolyl-tRNA synthetase. Nat Chem Biol. 2012 Feb 12;8(3):311-7.

[3]. Cui Z, et al. Halofuginone attenuates osteoarthritis by inhibition of TGF-β activity and H-type vessel formation in subchondral bone. Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1714-21.

[相关活性小分子]

氢溴酸常山酮物理化学性质

[ 密度 ]:
1.7±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
595.8±60.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
>150ºC dec.

[ 分子式 ]:
C₁₆H₁₇BrClN₃O₃

[ 分子量 ]:
414.681

[ 闪点 ]:
314.1±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
413.014160

[ PSA ]:
84.22000

[ LogP ]:
1.24

[ 外观性状 ]:
灰白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.712

[ 储存条件 ]:
-20°C

氢溴酸常山酮制备

【方法一】
从中草药常山中提取的生物碱，再经化学合成。以3-溴-4-氯-6-羧基苯胺为原料，再二甲基甲酰胺中与甲酰胺回流16h，环合成7-溴-6-氯-4-3H-喹唑啉酮。再与3-甲氧基-2-（γ-溴代丙酮基）哌啶的溴化氢溶液缩合而得。中间体3-甲氧基-2-（γ-溴代丙酮基）哌啶可以由3-甲氧基-2-丙酮基哌啶再室温下经溴代而得：
【方法二】
以3-溴-4-氯-6-羧基苯胺为原料，在二甲基甲酰胺中与甲酰胺回流16h，环合成7-溴-6氯-4[3H]喹唑啉酮，然后与3-甲氧基-2-（γ-溴代丙酮基）哌啶缩合即得卤夫酮。

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