Lerociclib

Lerociclib (G1T38) 是一种有效的、CDK4/6 的选择性抑制剂,其对 CDK4/CyclinD1 和 CDK6/CyclinD3 的 IC50 值分别为 1 nM 和 2 nM。

研究领域 >> 癌症

cdk2/cyclin A:1.5 μM (IC50)

CDK2/cyclinE:3.6 μM (IC50)

Cdk4/cyclin D1:1 nM (IC50)

cdk6/cyclin D3:2 nM (IC50)

CDK9/Cyclin T:28 nM (IC50)

CDK5/p35:0.832 μM (IC50)

CDK1/cyclinB1:2.4 μM (IC50)

CDK7/Cyclin H/MAT1:2.4 μM (IC50)

Cdk5/p25:1.2 μM (IC50)

在CDK家族中,Lerociclib对CDK9 /细胞周期蛋白T的选择性最低,在生化IC50下CDK4 /细胞周期蛋白D1和CDK9 /细胞周期蛋白T之间约30倍。 Lerociclib在CDK4/6依赖性细胞中产生强烈且持续的G1停滞,EC50为~20nM。当用Lerociclib处理CDK4/6依赖性WM2664细胞24小时时,观察到细胞周期G1期细胞的剂量依赖性增加。这种阻滞维持在300 nM,超过生化IC50的300倍。与载体对照相比,用30-1000nM的Lerociclib处理24小时的WM2664细胞表现出对RB磷酸化的完全抑制。用Lerociclib处理在处理后1小时内减少RB磷酸化,并在处理后16小时产生几乎完全抑制RB磷酸化。 Lerociclib在多种肿瘤细胞系中产生强烈的增殖抑制作用,包括乳腺癌,黑色素瘤,白血病和淋巴瘤,EC50浓度低至23 nM [1]。

在该HER2 +乳腺癌模型中,用Lerociclib处理的小鼠在治疗21天后引起8％肿瘤消退,而对照动物在相同治疗期间肿瘤负荷增加577％。与溶媒处理的小鼠相比,在MCF7异种移植模型中,每天用100mg/kg的Lerocyclib或palbociclib治疗显示10天内肿瘤消退。处理27天后,在10,50和100mg/kg Lerociclib组中观察到肿瘤生长抑制(分别为约12％,74％和90％抑制)。每日口服palbociclib治疗分别在10,50和100mg/kg剂量组中引起18％,66％和87％的肿瘤生长抑制。有趣的是,在50 mg/kg时,Lerociclib比palbociclib显着更有效。当在50mg/kg剂量下比较Lerocyclib和palbociclib时,在ER + ZR-75-1乳腺癌异种移植模型中观察到类似的结果。 Lerociclib处理的小鼠表现出77％的TGI,总体60％的肿瘤生长延迟,证明单独的Lerocyclib在该NSCLC肿瘤模型中是高度有效的。

将SupT1，Daudi，MCF7，ZR-75-1，A2058，WM2664和H69细胞以每孔1000个细胞接种; MV-4-11和BV173细胞以每孔4000个细胞接种;将Tom-1细胞以每孔8,000个细胞接种;将NALM-1细胞以每孔20,000个细胞接种在Costar 3903 96孔板中。 24小时后，向板中加入Lerociclib（G1T38），剂量浓度为10μM至1nM。在4或6天后测定细胞活力。在BioTek Synergy2多模板读数器上处理平板，并使用GraphPad Prism 5统计软件分析数据[1]。

小鼠[1]雌性MMTV-NEU小鼠用于测试Lerocyclib（G1T38）（100mpk，含药饮食）的功效。在治疗时，评估身体组成并记录体重测量值（以克为单位）并用作总毒性的量度。向雌性裸鼠植入NSCLC PDX CTG0159肿瘤。然后将小鼠随机分入治疗组，并且一旦肿瘤达到落在150-300mm 3范围内的体积就开始给药。口服给予100mg / kg Lerociclib（G1T38）或媒介物连续28天。雌性NCI Ath / nu小鼠植入H1975 NSC肺腺癌模型。一旦肿瘤达到平均大小100-150mm 3，将小鼠随机分入治疗组。每天口服给予小鼠afatinib（20 mg / kg），厄洛替尼（70 mg / kg）或Lerociclib（50或100 mg / kg），单剂或联合用药（Lerociclib +厄洛替尼或Lerociclib + afatinib）持续时间这项研究。每周两次测量所有肿瘤直至小鼠达到1500mm 3的肿瘤负荷。

[1]. Bisi JE, et al. Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42343-42358.

N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺甲烷磺酸盐 | 瑞博西尼 | Dinaciclib | THZ1 | Roscovitine | THZ531 | 2-[[(噻吩-2-基)甲基]氨基]-5-[1-(喹啉-6-基)甲-(Z)-亚基]噻唑-4-酮 | 夫拉平度 | NVP-2 | 阿维西利 | CYC065 | 4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺 | GSK 3抑制剂IX | 肯帕罗酮 | SNS-032 (BMS-387032)