EZM 2302

EZM 2302是共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1 CARM1) 制剂, IC50值为6 nM。

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IC50: 6 nM (CARM1)[1]

EZM 2302与CARM1结合,是CARM1活性的选择性抑制剂(IC50 = 6 nM),对其他组蛋白甲基转移酶具有广泛的选择性。用EZM 2302处理MM细胞系导致PABP1和SMB甲基化和细胞停滞的抑制,IC 50值在纳摩尔范围内(分别为9,31nM)。 EZM 2302抑制多种造血细胞系的体外增殖,第15天15个细胞系中有9个IC50值小于100 nM [1]。

EZM 2302在人肝细胞中稳定(CL <3 mL/min/kg),并且适度地结合人,小鼠和大鼠血浆蛋白,平均分数分别为0.66,0.46和0.74。在小鼠和大鼠中,血浆清除率(CL)分别为43和91mL/min/kg。 EZM 2302在RPMI-8226异种移植模型中显示21天后的剂量依赖性暴露和肿瘤生长抑制(TGI)。在第21天测量的所有EZM 2302剂量组中的肿瘤显示与载体相比肿瘤生长显着降低[1]。

线性/对数期生长的培养细胞在2-20mL培养基中分裂成2e5细胞/ mL的接种密度，这取决于生长期结束时所需的产量。将EZM 2302在DMSO中稀释并加入到每个培养容器中，DMSO的最终浓度为0.2％。使细胞生长96小时。在每个处理期结束时，通过离心（5分钟，1200rpm）收获细胞，并用PBS冲洗细胞沉淀一次，然后在干冰上冷冻，等待进一步处理[1]。

大鼠[1]雄性Sprague-Dawley大鼠（n = 3）通过静脉内（iv）注射以2mg / kg的单剂量EZM2302和通过口服管饲法施用10mg / kg（po;仅小鼠），配制在5％葡萄糖水溶液中，pH3.5。在颈静脉和门静脉中插入的另一组大鼠通过口服强饲法（10mg / kg，在0.5％甲基纤维素水溶液中）给药。通过眼眶后出血（小鼠），尾静脉（大鼠静脉注射）或颈静脉和门静脉取样（大鼠po）以预定的时间间隔从动物中取出约110μL血液。将2小时样品分开以平行测定血液和血浆浓度[1]。小鼠[1] RPMI-8226细胞以5×10 6个细胞/小鼠接种，当平均肿瘤大小达到120mm 3（接种后28天）时开始治疗。 CB-17 SCID小鼠使用随机区组设计分组。 EZM2302或媒介物（0.5％甲基纤维素水溶液）以37.5,75,150或300mg / kg的剂量体积口服给予BID 21天。在研究期间每周测量两次体重。使用卡尺在两个维度上每周测量肿瘤大小两次，并且体积以立方毫米表示。在最终剂量后3小时对动物实施安乐死，收集血液和组织用于分析[1]。

[1]. Drew AE, et al. Identification of a CARM1 Inhibitor with Potent In Vitro and In Vivo Activity in Preclinical Models of Multiple Myeloma. Sci Rep. 2017 Dec 21;7(1):17993.

磺丁基-β-环糊精钠盐 | 环孢霉素A | 2-(3,6-二乙酰氧基-2,7-二氯-9H-氧杂蒽-9-基)苯甲酸 | 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐 | GW4869 | 乙莫克舍 | (2R,2'R,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-硫代双(4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇) | Mitoquinone甲磺酸盐 | GSK2795039 | CBIC2 | BAPTA-AM | AP20187 | GKT137831 | D-(-)-荧光素 | 单响尾蛇毒蛋白