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2-吗啉基-4H-嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮

2-吗啉基-4H-嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮用途

Compound 401 是一种合成的 DNA-PK (IC50=0.28 μM) 抑制剂,在体外也靶向作用于 mTOR,但对 PI3K 没有抑制效果。

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2-吗啉基-4H-嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮名称

[ CAS 号 ]:
168425-64-7

[ 中文名 ]:
2-(吗啉-4-基)嘧啶并[2,1-A]异喹啉-4-酮

[ 英文名 ]:
Compound 401

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

2-Morpholino-4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one
cc-364
Compound 401
HMS3229D15

2-吗啉基-4H-嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮生物活性

[ 描述 ]:

Compound 401 是一种合成的 DNA-PK (IC50=0.28 μM) 抑制剂,在体外也靶向作用于 mTOR,但对 PI3K 没有抑制效果。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA-PK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> DNA-PK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

DNA-PK:0.28 μM (IC50)

mTOR:5.3 μM (IC50)

[体外研究]

化合物401是DNA-PK的有效抑制剂(IC 50 =0.28μM)。据报道,化合物401在体外是PI3K,ATM和ATR的不良抑制剂,但它对mTOR具有活性。化合物401显示针对mTOR的活性(IC 50 =5.3μM)但不显示针对p110α/p85αPI3K的活性(IC 50>100μM)。用化合物401处理细胞阻断由mTOR-Raptor和mTOR-Rictor复合物(分别为核糖体蛋白S6激酶1 Thr389和Akt Ser473)修饰的位点的磷酸化。相反,没有直接抑制Akt Thr308磷酸化,这取决于PI3K。在缺乏DNA-PK的细胞中也观察到类似的效果。化合物401在Raptor免疫沉淀物中抑制免疫沉淀的表位标记的mTOR或内源性mTOR。在两种情况下,分别在5μM或10μM化合物401下获得67％或78％的抑制。相反,剂量响应曲线显示在这些浓度下化合物401很难抑制p110α/p85α或p110β/p85αPI3K复合物。在化合物401存在下,TSC1 -/-成纤维细胞的增殖受到抑制,但TSC1 +/+细胞具有抗性[1]。

[激酶实验]

用293fectin用AU1-mTOR的cDNA转染FreeStyle 293-F细胞。两天后，裂解细胞并使用AU1抗体制备mTOR免疫沉淀物。或者，使用Raptor抗体从未转染的细胞中免疫沉淀mTORC1复合物。使用细菌表达的谷胱甘肽S-转移酶（GST）-4E-BP1作为底物，在载体（DMSO）或化合物401（1,5和10μM）存在下测定免疫沉淀物中的激酶活性。通过在SDS样品缓冲液中煮沸来终止激酶反应，并对样品进行SDS-PAGE。通过放射自显影检测磷酸化的4E-BP1。通过闪烁计数[1]量化条带中的放射性。

[参考文献]

[1]. Ballou LM, et al. Inhibition of mammalian target of rapamycin signaling by 2-(morpholin-1-yl)pyrimido[2,1-alpha]isoquinolin-4-one. J Biol Chem. 2007 Aug 17;282(33):24463-70.

[相关活性小分子]

渥曼青霉素 | NU7441 (KU-57788) | LY3023414 | 9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮 | M3814 | 2-(4-吗啉基)-4H-萘并[1,2-B]吡喃-4-酮 | PIK-75 HCl | CC-115 | LTURM34 | SF2523 | 2-[(4-羟基苯基)甲基]-6-(4-羟基苯基)-8-(环戊基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-(7H)-酮 | YU238259 | VX-984

2-吗啉基-4H-嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
456.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
214 °C

[ 分子式 ]:
C₁₆H₁₅N₃O₂

[ 分子量 ]:
281.309

[ 闪点 ]:
230.1±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
281.116425

[ PSA ]:
46.84000

[ LogP ]:
2.36

[ 外观性状 ]:
固体;White to Light yellow powder to crystal

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.695

[ 储存条件 ]:
0-10°C;避免加热

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