SF2523

SF2523 是一种有效的选择性 PI3K 抑制剂,抑制 PI3Kα,PI3Kγ,DNA-PK,BRD4 和 mTOR,IC50 分别为 34 nM,158 nM,9 nM,241 nM 和 280 nM。

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研究领域 >> 癌症

PI3Kα:34 nM (IC50)

PI3Kγ:158 nM (IC50)

BRD4 (BD1):241 nM (IC50)

DNA-PK:9 nM (IC50)

mTOR:280 nM (IC50)

SF2523处理降低MYCN和细胞周期蛋白D1(MYCN靶标)的蛋白质水平,并通过阻断Ser473处AKT的磷酸化来抑制AKT活化。 SF2523处理导致BRD4从两个MYCN启动子位点置换。 SF2523与全长BRD4(Kd = 140 nM)稳健地相互作用,并且表现出与BRD4第一BD(BD1)(Kd = 150 nM)相当的亲和力,但它与BRD4的第二BD(BD2)结合更弱(Kd) = 710nM)。比较SF2523对其他蛋白质BDs的结合亲和力,结果表明它与BRD4,BRD2和BRD3的BD结合良好;显示与CECR2和BRDT的BDs的中度结合;但与其他BD相关联的人更弱[2]。

与对照相比,SF2523处理导致肿瘤体积显着减少。重要的是,SF2523对治疗的小鼠没有显示出严重的毒性,因为体重没有显着变化。与载体治疗的小鼠肿瘤中的这些蛋白质水平相比,来自SF2523处理的小鼠的肿瘤显着降低了MYCN,pAKT和细胞周期蛋白D1水平[2]。

小鼠：在肿瘤植入20天后，用（i）30mg / kg配制在15％DMA + 30％captisol中的SF2523，（ii）30mg / kg配制在30％captisol中的JQ1与小鼠一起治疗小鼠。 30mg / kg BKM120配制在15％乙醇+ 15％信号量，（iii）载体（15％乙醇+ 15％信号量，作为对照），或（iv）另一种载体（15％DMA + 30％captisol，作为对照） ）每周五次，直到第35天肿瘤切除[2]。

[1]. Carlino L, et al. Dual Kinase-Bromodomain Inhibitors in Anticancer Drug Discovery: A Structural andPharmacological Perspective. J Med Chem. 2016 Oct 27;59(20):9305-9320.

[2]. Andrews FH, et al. Dual-activity PI3K-BRD4 inhibitor for the orthogonal inhibition of MYC to block tumor growth and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Feb 14;114(7):E1072-E1080.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | (+)-JQ1 | GSK126 | 渥曼青霉素 | Tazemetostat (EPZ-6438) | Alpelisib (BYL719) | 比拉瑞塞 | A-485 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 姜黄素 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235)