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LESINURAD (RDEA-594)中间体

LESINURAD (RDEA-594)中间体用途

NQDI-1 抑制凋亡信号调节激酶 1 (ASK1),Ki 为 500 nM,IC50 为 3 μM.
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LESINURAD (RDEA-594)中间体名称

[ CAS 号 ]:
175026-96-7

[ 中文名 ]:
NQDI-1

[ 英文名 ]:
NQDI 1

[英文别名 ]:

LESINURAD (RDEA-594)中间体生物活性

[ 描述 ]:

NQDI-1 抑制凋亡信号调节激酶 1 (ASK1),Ki 为 500 nM,IC50 为 3 μM.

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MAP3K
研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

ASK1:3 μM (IC50)


[体外研究]

NQDI-1的选择性在体外评估四种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(蛋白激酶CK2(CK2),c-Jun N末端激酶3(JNK3),Rho相关蛋白激酶1(Rock1)和Aurora A) )和三种酪氨酸蛋白激酶(FGFR1,hHGFR和内皮TEK酪氨酸激酶(Tie2))。结果显示NQDI-1是ASK1的选择性抑制剂。 NQDI-1抑制FGFR1蛋白激酶的活性(残余活性为44%)。 NQDI-1以500nM的Ki抑制ASK1。 NQDI-1对ASK1的抑制对于磷酸化底物ATP具有竞争性[1]。

[体内研究]

DMSO中的250nmol NQDI-1在脑损伤后脑室内注射。进行蛋白质印迹以确定假手术,缺氧缺血(HI),DMSO和NQDI-1组中ASK1的表达,并表明与HI和DMSO相比,NQDI-1显着抑制大脑皮质中ASK1的表达。组。此外,免疫荧光染色也表明ASK1的表达受到大脑皮质中NQDI-1的抑制。 ASK1的下游靶标的表达也在本研究中确定。与HI和DMSO组相比,NQDI-1显着降低p-JNK,pc-Jun,p53和半胱天冬酶3的表达水平。在NQDI-1治疗组中,通过免疫荧光也观察到p-JNK在大脑皮质中的低表达[2]。

[激酶实验]

使用体外激酶测定法(γ-32P-ATP法)测定人蛋白激酶ASK1,Aurora A,ROCK1,HGFR,FGFR1,Tie2,JNK3和CK2的酶活性。每个反应混合物含有6μL缓冲溶液(25mM MOPS,pH 7.2,2.5mM EGTA,2.5mM EDTA,0.5mM DTT,0.25mg / mL BSA,20mMβ-甘油磷酸盐),3μL底物溶液(MBP,长S6激酶底物肽,KKKSPGEYVNIEFG,IGF-IRtide(12-527),TK底物2,JNK3tide或RRRDDDSDDD(每种激酶)(5.0μg/μL),0.3μL酶(蛋白激酶催化亚基,0.1μg) /μL≈32mU/μL)和10.25μLH2O。在室温下将反应混合物(总体积19μL)快速加入1.5mL管中。抑制剂(例如,NQDI-1)的储备溶液在DMSO中制备,抑制剂的浓度为1mM。反应中DMSO的浓度不超过3%。然后将1μL在DMSO中的抑制剂溶液加入到每个管中并通过移液管混合。 ATP溶液是单独制备的。对于每个样品,取0.05mCiγ-[P32] ATP(比活性为100μCi/μM)。标记的和未标记的ATP的总浓度为100μM。加入ATP溶液(150μMATP,30mM MgCl 2,15mM MOPS,pH7.2)开始反应。反应时间为30℃,20分钟。加入20μL的0.5M正磷酸终止反应。然后将反应混合物加载到磷酸纤维素纸的20mm过滤盘上。在室温下用0.075M正磷酸洗涤滤器三次并干燥。为了检测产物,通过Tri-Carb 2800-TR液体闪烁分析仪计数干燥的过滤器。然后将1μLDMSO加入到反应体积中而不是抑制剂储备溶液中用于阳性对照[1]。

[动物实验]

大鼠[2]使用总共12只具有混合性别幼仔的雌性Sprague-Dawley大鼠。将母亲置于25°C,12小时光照/黑暗周期,随意获取食物和水,直到幼崽7天大。 HI模型已建立。幼虫用2.5%氟烷麻醉,并在脑室内注入DMSO或250 nmol NQDI-1,在HI之前30分钟溶解于DMSO中,使用30号针头和5μLHamilton注射器(输注速率, 1μL/ min)。

[参考文献]

[1]. Volynets GP, et al. Identification of 3H-naphtho[1,2,3-de]quinoline-2,7-diones as inhibitors of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1). J Med Chem. 2011 Apr 28;54(8):2680-6.

[2]. Hao H, et al. NQDI-1, an inhibitor of ASK1 attenuates acute perinatal hypoxic-ischemic cerebral injury by modulating cell death. Mol Med Rep. 2016 Jun;13(6):4585-92.


[相关活性小分子]

Takinib | 司隆色替 | N-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺 | GNE-3511 | (5Z)-7-氧杂烯醇 | ASK1-IN-1 | TAK1/MAP4K2抑制剂1

LESINURAD (RDEA-594)中间体物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
581.4±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C19H13NO4

[ 分子量 ]:
319.311

[ 闪点 ]:
305.4±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
319.084473

[ PSA ]:
76.49000

[ LogP ]:
0.94

[ 外观性状 ]:
light yellow solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.685

[ 储存条件 ]:
-20℃

LESINURAD (RDEA-594)中间体MSDS

LESINURAD (RDEA-594)中间体安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

LESINURAD (RDEA-594)中间体合成路线

LESINURAD (RDEA-594)中间体上下游产品

LESINURAD (RDEA-594)中间体上游产品

LESINURAD (RDEA-594)中间体下游产品

LESINURAD (RDEA-594)中间体文献

S632A3, a new glutarimide antibiotic, suppresses lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory responses via inhibiting the activation of glycogen synthase kinase 3β.

Exp. Cell Res. 318(20) , 2592-603, (2012)

Inflammatory mediators including inducible nitric oxide (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and Interleukin-6 (IL-6) contribute to the course of a variety of inflammatory...

An ASK1-p38 signalling pathway mediates hydrogen peroxide-induced toxicity in NG108-15 neuronal cells.

Neurosci. Lett. 549 , 163-7, (2013)

Reactive oxygen species (ROS) are believed to be involved in many forms of neurodegeneration, including ischaemic infarct damage and Alzheimer's disease. Despite the known involvement of p38 and JNK M...


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