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ONC212

ONC212用途

ONC212 是一种氟化的 ONC201 类似物,是一种有前景的抗癌药物,也是 GPR132 的选择性激动剂。

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ONC212名称

[ CAS 号 ]:
1807861-48-8

[ 中文名 ]:
ONC212

[ 英文名 ]:
ONC212

ONC212生物活性

[ 描述 ]:

ONC212 是一种氟化的 ONC201 类似物,是一种有前景的抗癌药物,也是 GPR132 的选择性激动剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> GHSR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

GPR132[1]

[体外研究]

细胞增殖测定显示,与ONC201相比,需要至少低10倍的ONC212浓度以实现50％的生长抑制。 ONC212显示在0.1至0.4μM范围内的GI 50值,而对于所测试的七种胰腺癌细胞系,相应的ONC201 GI 50值在4至9μM的范围内。长期细胞增殖测定显示ONC201和ONC212在20μM剂量下抑制集落形成是相当的。然而,在5μM剂量下,ONC212在测试的七种胰腺癌细胞系中的四种中预防集落形成的效力比ONC201高约50倍。通过ONC212诱导细胞凋亡是比ONC201更早的事件。用ONC201和ONC212处理降低抗细胞凋亡标志物如XIAP和MCL-1的表达。蛋白质印迹分析显示,在HPAF-II细胞系中,早在ONC201或ONC212处理后6至12小时,ATF4和磷酸化的EIF2α就被上调[2]。

[体内研究]

每两周口服50mg/kg ONC212显着抑制急性髓细胞白血病(AML)扩张并延长总体存活(p = 0.0003)。中位生存期从对照组43天增加到ONC212治疗组49天(+ 14％)[1]。与ONC201相比,ONC212处理显示出显着更大的生长抑制。对于这两种模型,与对照组相比,每周三次施用50mg/kg剂量的ONC212足以导致肿瘤的显着生长抑制。结果表明,ONC212处理的肿瘤在HPAF-II模型中显示减少的增殖[2]。体内毒性评估实验表明,ONC212耐受性高达250mg/kg。 300mg/kg的ONC212引起脾损伤并升高肝酶。 ONC212的半衰期略短于ONC201,12小时血液清除,T1/2为4.3小时,Cmax为1.4μg/ mL [3]。

[细胞实验]

所有胰腺癌细胞系用ONC201或ONC212以指定的剂量和时间点处理。处理后，收集漂浮和贴壁细胞，在70％乙醇中固定，并在核糖核酸酶A存在下用碘化丙锭染色。使用流式细胞仪收集流式细胞仪数据。对亚G1级分（凋亡）进行定量，并进行分析以利用[2]定量细胞周期G1，S和G2-M期细胞的分布。

[动物实验]

在该研究中使用六至七周龄的雌性无胸腺nu / nu小鼠。将总共3至5×10 6个荧光素酶表达细胞悬浮于与50μL基质胶混合的50μLPBS中，并皮下注射到小鼠的后侧腹中。当肿瘤体积达到平均100至150cm 3时，将小鼠随机分配至指定的对照组或治疗组。通过口服强饲法将ONC201和ONC212以10％DMSO，20％Kolliphor®EL和70％PBS的溶液递送。使用数字卡尺每周测量1至2次肿瘤的长度（L）和宽度（W），并计算肿瘤的体积。还每周对小鼠称重一次以监测药物毒性的迹象[2]。

[参考文献]

[1]. Takenobu Nii, et al. The Novel Imipridone ONC212 Induces Pronounced Anti-Leukemia Effects in Vitro and In Vivo and Is Highly Synergistic with the BCL-2 Inhibitor ABT-199. ASH. 2017.

[2]. Lev A, et al. Anti-pancreatic cancer activity of ONC212 involves the unfolded protein response (UPR) and is reduced by IGF1-R and GRP78/BIP. Oncotarget. 2017 Sep 12;8(47):81776-81793.

[3]. Wagner J, et al. Preclinical evaluation of the imipridone family, analogs of clinical stage anti-cancer small molecule ONC201, reveals potent anti-cancer effects of ONC212. Cell Cycle. 2017 Oct 2;16(19):1790-1799.

[相关活性小分子]

阿拉莫林盐酸盐 | 伊布莫仑甲磺酸盐 | 艾瑞莫瑞林 | 海沙瑞林 | TC-G-1008 | AZP-531 | 酒石酸卡莫瑞林 | PF-5190457 | TM-N1324

ONC212物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₃F₃N₄O

[ 分子量 ]:
440.46

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 储存条件 ]:
-20℃

ONC212

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ONC212生物活性

ONC212物理化学性质

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