KRH-3955 hydrochloride

KRH-3955 hydrochloride用途

KRH-3955 hydrochloride 是一种具有口服活性的 CXCR4 拮抗剂。KRH-3955 hydrochloride 抑制 SDF-1α 与 CXCR4 的结合,IC50 为0.61 nM。KRH-3955 hydrochloride 也是高效的、选择性的 X4 HIV-1 抑制剂,EC50 为 0.3 至 1.0 nM。

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KRH-3955 hydrochloride名称

[ CAS 号 ]:
2253744-59-9

[ 英文名 ]:
KRH-3955 hydrochloride

KRH-3955 hydrochloride生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 感染

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CXCR

研究领域 >> 炎症/免疫

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CXCR

[ 靶点 ]

SDF-1α-CXCR4:0.61 nM (IC50)

X4 HIV-1NL4-3:0.3-1.0 nM (EC50)

[体外研究]

KRH-3955抑制活化的外周血单个核细胞(PBMCs)中NL4-3的复制,EC50在0.23-1.3nm范围内[1]。KRH-3955抑制这些重组耐药病毒感染CD4/CXCR4细胞,包括对PIs、NRTIs或NNRTIs耐药的病毒、多药耐药病毒和T20耐药病毒,其IC50在0.4-0.8nm之间[1]。KRH-3955(10-100nm)以剂量依赖的方式抑制SDF-1α诱导的细胞内Ca2+浓度增加[1]。KRH-3955(0.1-1000nm)结合位点位于CXCR4的三个细胞外环(ecl)组成的区域[1]。KRH-3955(10nm)对CXCR4有很强的结合亲和力,解离速度较慢[1]。KRH-3955抑制单抗12G5与CXCR4突变体结合,IC50在0.5到14.1nm之间[1]。

[体内研究]

KRH-3955(10mg/kg；单次p.o.)能有效抑制hu-PBL-SCID小鼠的X4-HIV-1感染[1]。KRH-3955(10 mg/kg；单次口服)具有中等的口服生物利用度(25.6%)和Cmax(86.3 ng/mL)[1]。KRH-3955(10 mg/kg；单次静脉注射)由于血浆清除率高(3.9升/小时/千克)加上大量的分配(374升/千克),显示出终端消除半衰期(99小时)[1]。动物模型：C.B-17 SCID小鼠植入人PBMCs,注射感染性X4 HIV-1(NL4-3)[1]剂量：10mg/kg给药：单次给药结果：5只模拟治疗小鼠中4只感染,而用KRH-3955治疗的5只小鼠中只有1只感染。动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠[1]剂量：10mg/kg(药代动力学分析)给药：单次p.o.或i.v.给药结果：大鼠吸收良好,经计算其绝对口服生物利用度为25.6%。在人肝微粒体中稳定的半衰期(T1/2)为99.0±13.1h,对CYP450肝酶无明显抑制作用。

[参考文献]

[1]. Tsutomu M, et, al. The Novel CXCR4 Antagonist KRH-3955 Is an Orally Bioavailable and Extremely Potent Inhibitor of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection: Comparative Studies With AMD3100. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Jul; 53(7): 2940-8.

KRH-3955 hydrochloride物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₈H₄₈Cl₃N₇

[ 分子量 ]:
589.09

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