SZUH280

SZUH280是一种有效和选择性的PROTAC HDAC8降解剂,在A549细胞中的DC50为0.58μ。SZUH280诱导癌症细胞凋亡。SZUH280阻碍癌症细胞的DNA损伤修复,促进细胞放射增敏[1]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA/RNA合成

信号通路 >> 蛋白裂解靶向嵌合体 >> PROTAC

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC

信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC

HDAC8:0.58 μM (DC50)

SZUH280(5μM；20小时)诱导的HDAC8降解由CRBN E3泛素连接酶介导[1]。SZUH280(0.1-10μM；20 h)可以调节致癌蛋白的表达,抑制癌症转移,有可能提高化疗对各种癌症的疗效[1]。SZUH280(0-20μM；72小时)以浓度依赖性方式抑制A549细胞增殖,并显示出更强的抗增殖作用[1]。SZUH280(0-20μM；72小时)诱导A549细胞凋亡,并在G2/M期阻滞细胞周期[1]。SZUH280(5μM；24小时)与辐射联合使用时阻碍癌症细胞的DNA损伤修复[1]。Western Blot分析[1]细胞系：A549、HCT116、HeLa和MDA-MB-231细胞浓度：0.1、0.3、1、3和10μM培养时间：20小时结果：在A549、HCC116和HeLa细胞中以浓度依赖的方式有效诱导HDAC8降解。在A549细胞中,10μM时IKZF1蛋白水平降低程度较小。A549细胞在葡萄糖剥夺条件下PGM1表达降低。MDA-MB-231细胞中SMAD3和HDAC8蛋白水平降低。细胞增殖测定[1]细胞系：A549细胞浓度：2.5、5、10和20μM培养时间：72小时结果：以浓度依赖的方式有效抑制细胞增殖,IC50为9.55μM。辐照共处理显示出更强的抗增殖作用(IC50值约为6.04μM)。细胞凋亡分析[1]细胞系：A549细胞浓度：1.25、2.5、5、10和20μM培养时间：72小时结果：以剂量依赖的方式有效诱导细胞凋亡。细胞周期分析[1]细胞系：A549细胞浓度：1.25、2.5、5、10和20μM培养时间：72小时结果：诱导细胞周期停滞在G2/M期。

SZUH280(5mg/kg；腹腔注射；每5天一次,持续6周)在A549裸鼠模型中显示出抗肿瘤活性[1]。动物模型：NOD/SCID小鼠(重度联合免疫缺陷小鼠),A549模型[1]剂量：5 mg/kg给药：腹腔注射,每5天一次,持续6周。结果：体内抗癌症活性显著高于对照组。当与3Gy照射结合时,获得了更强的抗肿瘤活性。

[1]. Huang J, et al. Structure-Based Discovery of Selective Histone Deacetylase 8 Degraders with Potent Anticancer Activity. J Med Chem. 2022 Dec 14.