NIC-0102

NIC-0102是一种口服活性蛋白酶体抑制剂(pIC50=7.55),专门抑制NLRP3炎性小泡的激活。NIC-0102在右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的溃疡性结肠炎模型中显示出强大的抗炎作用。NIC-0102还抑制pro-IL-1β的产生[1]。

信号通路 >> 免疫及炎症 >> NOD样受体(NLR)

研究领域 >> 炎症/免疫

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 蛋白酶体

proteasom β5:3.7 nM (IC50)

proteasom β2:100.5 nM (IC50)

proteasom β1:113.6 nM (IC50)

NIC-0102(化合物27)(7.5、15、30、60 nM；1h)特异性抑制LPS引物J774A中NLRP3炎症小体的激活。1和BMDM细胞[1]。NIC-0102(7.5、15、30、60 nM；1h)在LPS引物J774A的激活步骤中通过抑制蛋白酶体诱导NLRP3的多泛素化。1个单元格[1]。NIC-0102(7.5、15、30、60 nM；1h)在LPS引物J774A的NLRP3通路的启动步骤中对NF-κB具有抑制作用。1个单元格[1]。NIC-0102(15,60 nM；1h)阻断LPS引物J774A中NLRP3-ASC相互作用和ASC齐聚。1个单元格[1]。细胞活力测定[1]细胞株：J774A。1和BMDM细胞(LPS引物)浓度：7.5、15、30、60 nM培养时间：1 h结果：以剂量依赖性方式抑制IL-1β的释放。Western Blot分析[1]细胞株：J774A。1个细胞(LPS引物)浓度：7.5、15、30、60 nM培养时间：1 h结果：剂量依赖性抑制J774A上清液中成熟IL-1β和caspase-1 p20亚单位的释放。1个细胞,但不影响细胞裂解物中的前IL-1β、前蛋白酶-1、NLRP3或ASC。多泛素化NLRP3蛋白以adose依赖的方式增加,并显著增加c-Cbl和Cbl-b的数量。在60 nM时,对NF-κB亚单位p65、磷酸化p65和NLRP3蛋白显示抑制作用,此时NF-kb B依赖的TNF-α分泌略有减少。Western Blot分析[1]细胞株：J774A。1个细胞(LPS引物)浓度：15,60 nM孵育时间：1 h结果：抑制LPS和尼葛霉素刺激的NLRP3和ASC之间的相互作用。显示了浓度依赖性抑制ASC齐聚作用。

NIC-0102(0.125、0.25、0.5 mg/kg；p.o.；连续10天,每72小时一次)对小鼠DSS诱导的急性结肠炎有很强的保护作用[1]。动物模型：雄性C57BL/6小鼠(6-8周龄；DSS诱导的溃疡性结肠炎模型)[1]。剂量：0.125、0.25和0.5 mg/kg给药：口服灌胃；每72小时一次,持续10天。结果：显著抑制体重和粪便潜血。结肠长度减少呈剂量依赖性。导致组织相关IL-1β浓度的剂量依赖性降低,并显著抑制前IL-1β。动物模型：雄性C57BL/6小鼠(6-8周龄)[1]。剂量：0.5 mg/kg(静脉注射)；1 mg/kg(口服)给药：静脉注射；口服灌胃；仅有一个的结果：1.19 NIC-0102在雄性C57BL/6小鼠体内的药代动力学参数[1]。IV(0.5 mg/kg)PO(1 mg/kg)T1/2(h)4.73 8.36 T最大值(h)0.08 0.25 C最大值(ng/mL)376.6 207.7 AUC0-∞ (h•ng/mL)448.8 489.2 MRT0-∞ (h) 6.14-Vz(L/kg)7.7-CL(mL/min/kg)18.8-F(%)-48.1%

[1]. Wu X, et al. Discovery of a Novel Oral Proteasome Inhibitor to Block NLRP3 Inflammasome Activation with Anti-inflammation Activity. J Med Chem. 2022 Sep 5.