PI-103

PI-103 是一种有效的 PI3K 和 mTOR 抑制剂,抑制 p110α,p110β,p110δ,p110γ,mTORC1 和 mTORC2,IC50 分别为 8 nM,88 nM,48 nM,150 nM,20 nM 和 83 nM。PI-103 还抑制 DNA-PK,IC50 为 2 nM。

研究领域 >> 癌症

p110α:8 nM (IC50)

p110β:88 nM (IC50)

p110δ:48 nM (IC50)

p110γ:150 nM (IC50)

PI3KC2β:26 nM (IC50)

PI3KC2α:1 μM (IC50)

hsVPS34:2.3 μM (IC50)

mTORC1:20 nM (IC50)

mTORC2:83 nM (IC50)

DNA-PK:2 nM (IC50)

ATR:850 nM (IC50)

ATM:920 nM (IC50)

PI4KIIIβ:50 μM (IC50)

PI-103在一组人类癌细胞系中表现出抗增殖特性[1]。 PI-103对细胞系基本上是细胞抑制的,并且在G1期诱导细胞周期停滞。在胚细胞中,PI-103抑制白血病增殖,白血病祖细胞的克隆形成并诱导线粒体凋亡,尤其是在含有白血病干细胞的区室[2]。 PI-103有效抑制蛋白激酶mTOR的雷帕霉素敏感(mTORC1,IC50 = 20 nM)和雷帕霉素不敏感(mTORC2,IC50 = 83 nM)复合物[4]。

PI-103显示出对一系列人肿瘤异种移植物的治疗活性,表现出对血管生成,侵袭和转移的抑制,以及直接的抗增殖作用[1]。 PI-103诱导免疫抑制,促进体内肿瘤生长和抑制细胞凋亡。来自PI-103治疗的小鼠的肿瘤显示出更高水平的细胞周期蛋白D1和更多的增殖细胞[3]。

使用用于脂质激酶活性的标准薄层色谱（TLC）测定或高通量膜捕获测定来测量IC 50值。通过制备含有激酶，抑制剂（2％DMSO终浓度），缓冲液（25mM HEPES，pH 7.4,10mM MgCl 2）和新鲜超声处理的磷脂酰肌醇（100μg/ mL）的反应混合物来进行激酶反应。通过添加含有10μCi的γ-32P-ATP的ATP至终浓度10或100μM来启动反应，并使其在室温下进行20分钟。对于TLC分析，然后通过添加105μL1NHCl然后加入160μLCHCl3：MeOH（1：1）终止反应。将两相混合物涡旋，短暂离心，并使用预涂有CHCl 3的凝胶加载移液管尖端将有机相转移到新管中。将该提取物点在TLC板上，并在65:35的正丙醇：1M乙酸溶液中显影3-4小时。然后将TLC板干燥，暴露于磷光成像屏，并定量。对于每种化合物，通常在10-12个抑制剂浓度下测量激酶活性，所述抑制剂浓度代表来自最高测试浓度（100μM）的两倍稀释。对于显示出显着活性的化合物，IC50测定重复2至4次，报告的值是这些独立测量的平均值[4]。

对于增殖测定，MOLM14，OCI-AmL3和MV4-11细胞在105个细胞/ mL下培养48小时，一式三份，在10％FCS中，不含或含有0.1或1μMPI-103，然后用6小时脉冲培养6小时。 1μCi（37kBq）[4H] - 胸苷。在三氯乙酸沉淀后测定其活性[2]。

小鼠[3]将5至6个月大的FVB / N株或裸BALB / c株的雄性皮下注射PBS中的1百万个细胞。当肿瘤达到50和100mm 3之间时，每天通过IP注射用10mg / kg或70mg / kg的PI-103和/或50mg / kg索拉非尼治疗小鼠。用相同体积的DMSO处理对照小鼠。每2天监测肿瘤大小和小鼠体重。当处死小鼠时，肿瘤被解剖并加工[3]。

[1]. Raynaud FI, et al. Biological properties of potent inhibitors of class I phosphatidylinositide 3-kinases: from PI-103through PI-540, PI-620 to the oral agent GDC-0941. Mol Cancer Ther. 2009 Jul;8(7):1725-39.

[2]. Park S, et al. PI-103, a dual inhibitor of Class IA phosphatidylinositide 3-kinase anLeukemia. 2008 Sep;22(9):1698-706.d mTOR, has antileukemicactivity in AmL. Leukemia. 2008 Sep;22(9):1698-706.

[3]. López-Fauqued M, et al. The dual PI3K/mTOR inhibitor PI-103 promotes immunosuppression, in vivo tumor growth and increases survival of sorafenib-treated melanoma cells. Int J Cancer. 2010 Apr 1;126(7):1549-61.

[4]. Knight ZA, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell. 2006 May 19;125(4):733-47.

雷帕霉素 | 3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | Torin 1 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | MHY1485 | 沙帕色替 | AZD8055 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素