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ZSTK474

ZSTK474用途

ZSTK474 是一种 ATP 竞争性的泛 I 类 PI3K 抑制剂,抑制 P13Kα,PI3Kβ,PI3Kδ 和 PI3Kγ,IC50 分别为 16 nM,44 nM,4.6 nM 和 49 nM。

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ZSTK474名称

[ CAS 号 ]:
475110-96-4

[ 中文名 ]:
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪

[ 英文名 ]:
ZSTK474

[英文别名 ]:

2wxl
ZSTK474
ZSTK-474,ZST K474
ZSTK-474
TCMDC-137004
S1072_Selleck

ZSTK474生物活性

[ 描述 ]:

ZSTK474 是一种 ATP 竞争性的泛 I 类 PI3K 抑制剂,抑制 P13Kα,PI3Kβ,PI3Kδ 和 PI3Kγ,IC50 分别为 16 nM,44 nM,4.6 nM 和 49 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:16 nM (IC50)

PI3Kβ:44 nM (IC50)

PI3Kδ:4.6 nM (IC50)

PI3Kγ:49 nM (IC50)

Autophagy

[体外研究]

Lineweaver-Burk图分析显示ZSTK474以ATP竞争性方式抑制所有四种PI3K同种型。对于四种PI3K同种型确定的Ki值显示ZSTK474最有效地抑制PI3Kδ同种型,Ki为1.8nM,而其他同种型被抑制,Ki值高4-10倍。因此,ZSTK474应被视为泛PI3K抑制剂。我们还确定了用ZSTK474和LY294002抑制四种PI3K同种型的IC50值。 ZSTK474的IC50值(分别为16,44,4.6和49 nM,分别为PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ和PI3Kγ)与Ki值一致(PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ和PI3Kα为6.7,10.4,1.8和11.7 nM)。分别为PI3Kγ),它进一步支持了ZSTK474最有效地抑制PI3Kδ的观点。即使浓度为100μM,ZSTK474也会相当弱地抑制mTOR活性[1]。

[体内研究]

在经受MCAO的小鼠中,以50,100,200和300mg/kg的剂量测试用ZSTK474处理。由于200mg/kg剂量产生显着改善并且没有明显的毒性作用(P <0.01),因此在本研究的其余实验期间,小鼠在每天200mg/kg /天的剂量下用ZSTK474治疗三次MCAO后日。。在患有MCAO的小鼠中检查神经功能,然后再灌注24,48和72小时。在ZSTK474组中,除角点试验外,神经功能评分明显优于对照组[2]。

[激酶实验]

每个动力学反应的线性相定义为各自的酶量（分别为PI3Kα，PI3β，PI3δ和PI3γ分别为0.05,0.1,0.12和1μg/ mL）和反应时间（20分钟）。在增加浓度的ZSTK474存在下，在各种浓度的ATP（5,10,25,50,100μM）下测定PI3K活性。通过绘制1 / v（v的倒数，其中v是通过从负酶对照的HTRF信号中减去激酶测试样品的HTRF信号获得）与1 / [ATP]的关系来绘制Lineweaver-Burk图（ ATP浓度的倒数）。对于负酶对照，在不存在激酶的情况下将PIP2与ATP一起温育。为了确定每种PI3K同种型的ZSTK474的Ki值（抑制常数），相应的Lineweaver-Burk图的斜率相对于ZSTK474浓度重新绘制。使用GraphPad Prism 4 [1]通过分析计算Ki值。

[动物实验]

小鼠[2]小鼠随机分配接受不同剂量的ZSTK474（50,100,200和300 mg / kg）以确定最佳剂量;在我们的实验中，最佳剂量为200 mg / kg。然后将小鼠随机分配到三组中的一组：假手术组（磷酸盐缓冲盐水，PBS）;对照组（MCAO + PBS）; ZSTK474治疗组（MCAO + ZSTK474）。在ZSTK474治疗组中，给予小鼠200mg / kg ZSTK474的最佳剂量。在假手术组和对照组中，给予小鼠等量的PBS。所有小鼠每天通过口服管饲法接受相同剂量，从局灶性缺血发作后6小时开始并持续两天，即总共3天。

[参考文献]

[1]. Kong D, et al. ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms. Cancer Sci, 2007, 98(10), 1638-1642.

[2]. Wang P, et al. Class I PI3K inhibitor ZSTK474 mediates a shift in microglial/macrophage phenotype and inhibits inflammatory response in mice with cerebral ischemia/reperfusion injury. J Neuroinflammation. 2016 Aug 22;13(1):192.

[3]. Liu F, et al. Prolonged inhibition of class I PI3K promotes liver cancer stem cell expansion by augmenting SGK3/GSK-3β/β-catenin signalling. J Exp Clin Cancer Res. 2018 Jun 25;37(1):122.

[相关活性小分子]

ZSTK474物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
640.3±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₉H₂₁F₂N₇O₂

[ 分子量 ]:
417.413

[ 闪点 ]:
341.0±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
417.172485

[ PSA ]:
81.43000

[ LogP ]:
-0.21

[ 外观性状 ]:
白色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.711

[ 储存条件 ]:
-20°C

ZSTK474安全信息

[ 海关编码 ]:
2934999090

ZSTK474海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%