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N3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3,4-二胺

用途

CGP 57380 是一种细胞渗透的吡唑-嘧啶类化合物，为具有选择性的 Mnk1 抑制剂，IC₅₀ 值为 2.2 μM，但是对 p38，JNK1，ERK1/2，PKC 或 Src-like 激酶等没有抑制作用。

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名称

[ CAS 号 ]:
522629-08-9

[ 中文名 ]:
N3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3,4-二胺

[ 英文名 ]:
CGP 57380

[英文别名 ]:

CGP-57380
CGP 57380

生物活性

[ 描述 ]:

CGP 57380 是一种细胞渗透的吡唑-嘧啶类化合物,为具有选择性的 Mnk1 抑制剂,IC50 值为 2.2 μM,但是对 p38,JNK1,ERK1/2,PKC 或 Src-like 激酶等没有抑制作用。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MNK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MNK1:2.2 μM (IC50)

[体外研究]

CGP57380在细胞试验中抑制eIF4E的磷酸化,IC50为约3μM。 CGP57380引起eIF4E的去磷酸化,并诱导293细胞中帽依赖性报告基因的进一步增加[1]。 CGP57380导致Ang II刺激的eIF4E磷酸化,蛋白质合成和VSMC肥大的剂量依赖性降低[2]。 CGP57380使野生型细胞对小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)中血清戒断诱导的细胞凋亡敏感[3]。 CGP57380阻止了BC祖细胞的连续重放功能[4]。

[体内研究]

CGP57380(40 mg/kg/d ip)有效地熄灭BC CML细胞对连续移植免疫缺陷小鼠的能力并起到LSCs的作用[4]。

[激酶实验]

重组p38同种型在下列条件下被Mkk6（E）激活：p38（100 ng / mL），Mkk6（E）（30 ng / mL），ATP（100 mM）在激酶缓冲液中混合（25 mM Hepes，25 mM b-甘油磷酸盐，0.1mM原钒酸钠，25mM MgCl 2,2.5mM DTT，pH 7.4）并在30℃温育30分钟。 Mnk1活性的典型测定反应包含激酶缓冲液中的Mnk1（2ng / mL），HA-eIF4E（10ng / mL），ATP（300mM）。通过加入活化的p38（0.03-3ng / mL）开始反应，并通过加入SDS上样缓冲液在30℃下30分钟后停止反应。在相同的测定条件下鉴定Mnk1的抑制剂，除了在暴露于底物和抑制剂之前使用活性p38a预活化Mnk1。

[动物实验]

将CD34 +细胞（5×105）或GMP（1×105）重悬浮于25μL1％FBS / PBS溶液中，并注射到8至10周龄的亚致死辐射（200cGy）雌性小鼠的右股骨中（n =每组5只小鼠）。注射1％FBS / PBS溶液的小鼠作为每个实验的假对照。从移植后4周开始，通过流式细胞术监测小鼠的人细胞植入。在移植后6周，用载体单独处理移植的小鼠，通过管饲法施用达沙替尼（5mg / kg / d），或腹膜内处理CGP57380（40mg / kg / d）3周（每组n = 5只小鼠）。在治疗结束时，对小鼠实施安乐死，并通过使用抗人CD45特异性免疫磁珠从BM和脾中分离CD45 +细胞。将1×105个人CD45 +细胞的等分试样接种到甲基纤维素中用于集落形成细胞（CFC）测定，并在2周后计数集落。然后将来自每个初次移植受体的所有剩余的人细胞通过股内注射移植到次要受体中，并且从4周开始以2周的间隔监测人类植入。在16周结束时，对所有小鼠实施安乐死。通过流式细胞术评估BM和血液中的植入，并通过RT-PCR检测BCR-ABL1转录物。

[参考文献]

[1]. Knauf U, et al. Negative regulation of protein translation by mitogen-activated protein kinase-interacting kinases 1 and 2. Mol Cell Biol. 2001 Aug;21(16):5500-11.

[2]. Ishida M, et al. Mnk1 is required for angiotensin II-induced protein synthesis in vascular smooth muscle cells. Circ Res. 2003 Dec 12;93(12):1218-24. Epub 2003 Nov 6

[3]. Chrestensen CA, et al. Loss of MNK function sensitizes fibroblasts to serum-withdrawal induced apoptosis. Genes Cells. 2007 Oct;12(10):1133-40.

[4]. Lim S, et al. Targeting of the MNK-eIF4E axis in blast crisis chronic myeloid leukemia inhibits leukemia stem cell function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jun 18;110(25):E2298-307

[相关活性小分子]

6'-[(6-氨基-4-嘧啶基)氨基]-8'-甲基螺[环己烷-1,3'(2'H)-咪唑并[1,5-A]吡啶]-1',5'-二酮 | Cercosporamide | ETC-206 | SLV-2436

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
541.6±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₁H₉FN₆

[ 分子量 ]:
244.228

[ 闪点 ]:
281.4±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
244.087280

[ PSA ]:
92.51000

[ LogP ]:
1.28

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.809

[ 储存条件 ]:
-20℃

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H319

[ 警示性声明 ]:
P305 + P351 + P338

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

文献

Targeting RNA transcription and translation in ovarian cancer cells with pharmacological inhibitor CDKI-73.

Oncotarget 5(17) , 7691-704, (2014)

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Nat. Commun. 5 , 5413, (2014)

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Cancer Lett. 357(2) , 612-23, (2015)

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