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瑞格色替

瑞格色替用途

Rigosertib 是一种 ATP 非竞争性的 PLK1 抑制剂，IC₅₀ 值为 9 nM, 选择性是 PLK2 的 30 多倍。

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瑞格色替名称

[ CAS 号 ]:
592542-59-1

[ 中文名 ]:
瑞格色替

[ 英文名 ]:
Rigosertib

[英文别名 ]:

1910 Na
UNII-67DOW7F9GL
Rigosertib

瑞格色替生物活性

[ 描述 ]:

Rigosertib 是一种 ATP 非竞争性的 PLK1 抑制剂,IC50 值为 9 nM, 选择性是 PLK2 的 30 多倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PLK1:9 nM (IC50)

PLK2:260 nM (IC50)

PDGFR:18 nM (IC50)

Src:155 nM (IC50)

BCR-ABL:32 nM (IC50)

Cdk1:260 nM (IC50)

Flt1:42 nM (IC50)

Fyn:182 nM (IC50)

[体外研究]

Rigosertib是PLK1的非ATP竞争性抑制剂,IC50为9 nM。 Rigosertib还表现出对PLK2,PDGFR,Flt1,BCR-ABL,Fyn,Src和CDK1的抑制,IC50为18-260nM。 Rigosertib显示针对94种不同肿瘤细胞系的细胞杀伤活性,IC50为50-250nM,包括BT27,MCF-7,DU145,PC3,U87,A549,H187,RF1,HCT15,SW480和KB细胞。在正常细胞中,例如HFL,PrEC,HMEC和HUVEC,除非其浓度大于5-10μM,否则Rigosertib几乎没有效果。在HeLa细胞中,Rigosertib(100-250 nM)诱导梭形异常和细胞凋亡[1]。 Rigosertib还抑制多种多药耐药肿瘤细胞系,包括MES-SA,MES-SA/DX5a,CEM和CEM/C2a,IC50为50-100nM。在DU145细胞中,Rigosertib(0.25-5μM)阻断G2/M期的细胞周期进程,导致含有subG1含量的DNA的细胞积累,并激活凋亡途径。在A549细胞中,Rigosertib(50 nM-0.5μM)诱导活力丧失和caspase 3/7激活[2]。 Rigosertib钠(2μM)诱导慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞凋亡,对T细胞或正常B细胞无毒性。 Rigosertib sodium(2μM)也可以消除滤泡树突状细胞对CLL细胞的促存活作用,并减少SDF-1诱导的白血病细胞迁移[3]。

[体内研究]

Rigosertib(250 mg/kg,ip)显着抑制Bel-7402,MCF-7和MIA-PaCa细胞的小鼠异种移植模型中的肿瘤生长[1]。 Rigosertib(200 mg/kg,ip)显示在BT20细胞的小鼠异种移植模型中对肿瘤生长的抑制[2]。

[激酶实验]

将重组PLK1（10ng）与不同浓度的Rigosertib在15μL反应混合物（50mM HEPES，10mM MgCl 2,1mM EDTA，2mM二硫苏糖醇，0.01％NP-40 [pH 7.5]）中孵育30分钟。室内温度。激酶反应在30°C，20μL（15μL酶+抑制剂，2μL1mM ATP），2μLγ32P-ATP（40μCi）和1μL重组Cdc25C（100μl）中进行20分钟。 ng）或酪蛋白（1μg）底物。通过在20μL2×Laemmli缓冲液中煮沸2分钟终止反应。通过18％SDS-PAGE分离磷酸化的底物。将凝胶干燥并暴露于X射线胶片3-10分钟。

[细胞实验]

细胞在补充有10％胎牛血清和1单位/ mL青霉素 - 链霉素溶液的DMEM或RPMI中生长。将肿瘤细胞以1×10 5个细胞/ mL /孔的密度接种到6孔培养皿中，24小时后以各种浓度加入Rigosertib。在96小时的处理后，从重复的孔中测定细胞计数。通过台盼蓝排除法确定活细胞的总数。

[动物实验]

Bel-7402肿瘤模型：20只雌性无胸腺（NCR-nu / nu）裸鼠皮下注射1×107个Bel-7402肿瘤细胞，10-14天后，当肿瘤体积达到200-250 mm时，小鼠分为四组，每组包含相同体积的肿瘤。溶解于PBS中的Rigosertib（ON01910,250mg / kg）在隔天腹膜内单独给药或与奥沙利铂（100mg / kg）联合给药。使用可追踪的数字游标卡尺每周两次进行肿瘤测量。在每次测量期间确定体重。观察动物的毒性迹象[1]。

[参考文献]

[1]. Gumireddy K, et al. ON01910, a non-ATP-competitive small molecule inhibitor of Plk1, is a potent anticancer agent. Cancer Cell. 2005 Mar;7(3):275-86.

[2]. Reddy MV, et al. Discovery of a clinical stage multi-kinase inhibitor sodium (E)-2-{2-methoxy-5-[(2',4',6'-trimethoxystyrylsulfonyl)methyl]phenylamino}acetate (ON 01910.Na): synthesis, structure-activity relationship, and biological activity. J Med Chem.

[3]. Chapman CM, et al. ON 01910.Na is selectively cytotoxic for chronic lymphocytic leukemia cells through a dual mechanism of action involving PI3K/AKT inhibition and induction of oxidative stress. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):1979-91.

[相关活性小分子]

瑞格色替物理化学性质

[ 密度 ]:
1.332±0.06 g/cm3

[ 熔点 ]:
172-174 ºC (acetone )

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₅NO₈S

[ 分子量 ]:
451.49000

[ 精确质量 ]:
451.13000

[ PSA ]:
128.77000

[ LogP ]:
3.95700

[ 储存条件 ]:
2-8℃

[ 水溶解性 ]:
Practically insoluble (0.011 g/L) (25 ºC)

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