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3-[2-(三氟甲基)苄氧基]-5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺

用途

GW843682X 是一种选择性的,ATP-竞争性的 PLK1 and PLK3 抑制剂,IC50 值分别为 2.2 nM and 9.1 nM,选择性是其他 30 种激酶的 100 多倍。

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名称

[ CAS 号 ]:
660868-91-7

[ 中文名 ]:
3-[2-(三氟甲基)苄氧基]-5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺

[ 英文名 ]:
GW843682X

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

thiophene deriv.,20
Kinome_3462
GW 843682X
GW843682X

生物活性

[ 描述 ]:

GW843682X 是一种选择性的,ATP-竞争性的 PLK1 and PLK3 抑制剂,IC50 值分别为 2.2 nM and 9.1 nM,选择性是其他 30 种激酶的 100 多倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PLK1:2.2 nM (IC50)

PLK3:9.1 nM (IC50)

PDGFR1β:160 nM (IC50)

VEGFR2:360 nM (IC50)

Aurora A:4800 nM (IC50)

CDK2/cyclin A:7600 nM (IC50)

[体外研究]

GW843682X(化合物1)对抑制肿瘤细胞生长有效,对于A549,BT474,HeLa,H460和HCT116细胞系,IC50为0.41,0.57,0.11,0.38和0.70μM。 GW843682X剂量依赖性地抑制Ser15-p53的PLK1磷酸化,IC50为0.14μM。 GW843682X(3μM)在处理24,48和72小时后在HDF细胞和H460细胞中引起强烈的G2-M抗体。 GW843682X(5μM)导致H460细胞而非HDF细胞凋亡[1]。 GW843682X抑制U937细胞增殖,EC50为120 nM。 GW843682X(500 nM)与5μMVP-16联合可抑制50％的U937细胞进入有丝分裂[2]。 GW843682X(0.06-1μM)具有抑制急性白血病细胞增殖的活性,并增强长春新碱的抗增殖活性。此外,GW843682X(0.1-1μM)以剂量和时间依赖性方式诱导白血病细胞凋亡。 GW843682X(0.5-1μM)使白血病细胞中的Bcl-x1去磷酸化[3]。

[激酶实验]

PLK1和PLK3蛋白质由杆状病毒感染的粉纹夜蛾（Trichoplusia ni）细胞制备。 PLK1和PLK3的酶活性测定如下。所有测量均在信号产生随时间和酶线性增加的条件下获得。将测试化合物加入到白色384孔测定板（0.1μL，10μL和一些20μL测定，1μL，对于一些20μL测定）中，在100％DMSO中以可变的已知浓度。 DMSO（1-5％终浓度）和EDTA（65mM）用作对照。反应混合物在22℃下含有下列组分：25mM HEPES（pH7.2）; 15mM MgCl2; 1μMATP; 0.05μCi/孔[γ-33P] ATP（10Ci / mmol）; 1μM底物肽（Biotin-Ahx-SFNDTLDFD）; 0.15 mg / mL牛血清白蛋白; 1 mM DTT;和2nM PLK1激酶结构域或5nM全长PLK3。通过自动液体处理器加入酶后立即将反应混合物（10或20μL）快速加入每个孔中，并在22℃温育1至1.5小时。每孔用50μL终止混合物[50mM EDTA，4.0mg / mL链霉抗生物素蛋白SPA珠粒在Dulbecco PBS（不含Mg 2+和Ca 2+），50μMATP]中终止20μL酶促反应。每孔用10μL终止混合物[50mM EDTA，3.0mg / mL链霉抗生物素蛋白偶联SPA成像Beadsin Dulbecco's PBS（不含Mg 2+和Ca 2+），50μMATP）终止10μL反应。将板密封，以500×g旋转1分钟或静置过夜，并在Packard TopCount中计数30秒/孔或用Viewlux成像仪成像。将高于背景的信号（EDTA对照）转化为相对于在对照（仅DMSO）孔中获得的抑制百分比[1]。

[细胞实验]

进行分析并分析数据。在这些测定中，H460细胞以每孔2,000个的密度接种，HDF细胞以每孔5,000个接种，耐药细胞系MES-SA / DX5及其敏感的亲本系MES-SA以7,000接种。 96孔板中每孔6,000个。这些密度允许载体对照在3天测定过程中以对数方式生长。将所有细胞暴露于含有5％FBS，50μg/ mL庆大霉素和0.3％（v / v）DMSO（HDF细胞）的低葡萄糖DMEM中的3倍稀释的化合物（30-0.00152μM）; RPMI 1640含有5％FBS，50μg/ mL庆大霉素和0.3％（v / v）DMSO（H460）;或McCoy的5A含有5％FBS，50μg/ mL庆大霉素和0.3％（v / v）DMSO（MES-SA和MES-SA / DX5）[1]。

[参考文献]

[1]. Lansing TJ, et al. In vitro biological activity of a novel small-molecule inhibitor of polo-like kinase 1. Mol Cancer Ther. 2007 Feb;6(2):450-9. Epub 2007 Jan 31.

[2]. Didier C, et al. Evaluation of Polo-like Kinase 1 inhibition on the G2/M checkpoint in Acute Myelocytic Leukaemia. Eur J Pharmacol. 2008 Sep 4;591(1-3):102-5.

[3]. Ikezoe T, et al. A novel treatment strategy targeting polo-like kinase 1 in hematological malignancies. Leukemia. 2009 Sep;23(9):1564-76.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
629.6±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₁₈F₃N₃O₄S

[ 分子量 ]:
477.46

[ 闪点 ]:
334.6±34.3 °C

[ PSA ]:
116.84000

[ LogP ]:
4.25

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.613

[ 储存条件 ]:
2-8℃

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H315-H319-H335-H413

[ 警示性声明 ]:
P261-P305 + P351 + P338

[ 个人防护装备 ]:
dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S36/37

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

文献

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Cell Cycle 14(3) , 399-407, (2015)

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Mol. Cancer Ther. 6 , 450-459, (2007)

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