Ro3280

Ro3280 是一种有效的,高度选择性的 PLK1 抑制剂,IC50 和 Kd 值分别为 3 nM 和 0.09 nM,对 PLK2 和 PLK3 几乎没作用。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

研究领域 >> 癌症

PLK1:0.09 nM (Kd)

ALK:230 nM (Kd)

CAMKK1:1100 nM (Kd)

CAMKK2:87 nM (Kd)

DAPK1:100 nM (Kd)

DAPK3:70 nM (Kd)

FER:53 nM (Kd)

GAK:87 nM (Kd)

MYLK:170 nM (Kd)

PTK2:84 nM (Kd)

PTK2B:130 nM (Kd)

RPS6KA6 (KinDom.2):560 nM (Kd)

TTK:51 nM (Kd)

Ro3280(RO3280)抑制NB4和K562细胞中的PLK1活性,IC50分别为13.45 nM和301 nM。 RO3280显示出对6种白血病细胞生长的抑制活性,U937,HL60,NB4,K562,MV4-11和CCRF细胞系的IC50分别为186 nM,175 nM,74 nM,797 nM,120 nM和162 nM。 。 RO3280还抑制原代ALL和AML细胞的生长,IC50分别为35.49-110.76 nM和52.80-147.50 nM。 RO3280(50或100 nM)诱导急性白血病细胞凋亡和细胞周期紊乱[1]。 Ro3280在H82,H69,A549肺癌细胞系中显示出有效活性,EC50为6nM,7nM和82nM。 Ro3280还抑制其他几种低浓度的癌细胞系[2]。 RO3280对5637和T24人膀胱癌细胞具有细胞毒性,IC50约为100 nM。

Ro3280(RO3280,40 mg/kg,iv)在植入HT-29结肠直肠癌细胞的小鼠异种移植模型中抑制72％的肿瘤生长,当更频繁地给药时,RO3280完全抑制肿瘤生长[2]。 RO3280(30mg/kg,每5天一次,腹腔注射)在裸鼠模型中显示出显着的抗膀胱癌活性[3]。

将白血病细胞或原代白血病细胞（2×104）接种在96孔板中过夜，并与DMSO或增加浓度的RO3280（0.05-120μM）孵育24小时。向载体处理的孔中加入相同体积的DMSO。每种药物浓度重复四次。然后，向每个孔中加入10μLCCK8溶液，在37℃下孵育2-4小时，并使用扫描多孔分光光度计在450nm下测量光密度（OD）值。相对存活率由与对照组相比的吸光度值计算。细胞增殖计算为DMSO处理的对照孔的百分比，其具有在对数曲线上绘制增殖值后得到的50％抑制浓度（IC 50）值。 PLK1抑制剂的IC50由Graph Prism软件计算[1]。

简言之，在测定中使用小鼠（雌性，4-5周龄）。将细胞（150μL中的5×10 6个细胞）悬浮于RPMI 1640中，并皮下注射到每只BALB / c裸鼠的侧腹中。在第5天，测量肿瘤大小，将动物随机分成两组（每组n = 15），并通过腹膜内注射引发RO3280（40mg / kg，每5天一次）治疗。对照组用载体（PBS中的1.5％DMSO）处理。药物（或媒介物）治疗进行40天。用卡尺每3天测量所得肿瘤的长度和宽度（以毫米计）。测量肿瘤直径，并计算体积（长度×宽度2×0.52）。在第45天将小鼠人道地杀死，解剖肿瘤并称重。还用这些部分进行蛋白质印迹和免疫组织化学测定。然后，将肿瘤固定，包埋并切成3μm厚的切片，随后用苏木精和曙红染色以允许观察肿瘤边缘[3]。

[1]. Wang NN, et al. Molecular targeting of the oncoprotein PLK1 in pediatric acute myeloid leukemia: RO3280, a novel PLK1 inhibitor, induces apoptosis in leukemia cells. Int J Mol Sci. 2015 Jan 7;16(1):1266-92.

[2]. Chen S, et al. Identification of novel, potent and selective inhibitors of Polo-like kinase 1. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Jan 15;22(2):1247-50.

[3]. Zhang Z, et al. Targeted inhibition of Polo-like kinase 1 by a novel small-molecule inhibitor induces mitotic catastrophe and apoptosis in human bladder cancer cells. J Cell Mol Med. 2017 Apr;21(4):758-767.

伏拉塞替 | BI 2536 | Centrinone | 瑞格色替钠 | CFI-400945自由基 | GSK-461364 | 3-[2-(三氟甲基)苄氧基]-5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺 | TAK-960 | NMS-1286937 | Poloxin | (2Z)-2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺 | 2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮 | N-[[4-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]甲基]-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐 | (E)-4-[2-[2-[N-乙酰基-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]苯基]乙烯基]吡啶 1-氧化物 | 9-环戊基-2-[[2-乙氧基-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-B][1,4]二氮杂卓-6(7H)-酮