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来氟米特

来氟米特用途

Leflunomide 是一种嘧啶合成抑制剂,通过抑制二氢乳清酸脱氢酶 (dihydroorotate dehydrogenase) 起作用,具有抗风湿的作用。

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来氟米特名称

[ CAS 号 ]:
75706-12-6

[ 中文名 ]:
来氟洛米

[ 英文名 ]:
Leflunomide

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Leflunomidum
Leflunomide
Leflunomida
Arava
lefunamide
MFCD00867593
HWA 486
Leflunomid

来氟米特生物活性

[ 描述 ]:

Leflunomide 是一种嘧啶合成抑制剂,通过抑制二氢乳清酸脱氢酶 (dihydroorotate dehydrogenase) 起作用,具有抗风湿的作用。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 其他 >> 其他

研究领域 >> 癌症

[体外研究]

来氟米特实际上是一种前药,已被证明可抑制单核细胞和T细胞的增殖。来氟米特是几种蛋白酪氨酸激酶的抑制剂,体外细胞和酶测定的IC50值在30 mM和100 mM之间[1]。来氟米特能够抑制抗CD3-和白细胞介素-2(IL-2)刺激的T细胞增殖。来氟米特能够在体外酪氨酸激酶测定中抑制p59fyn和p56lck活性。来氟米特还抑制由抗CD3抗体刺激的Jurkat细胞中的Ca2 +动员,但不抑制由离子霉素刺激的细胞中的Ca2 +动员。来氟米特还抑制抗CD3单克隆抗体刺激的远端事件,即人T淋巴细胞上的IL-2产生和IL-2受体表达。来氟米特还抑制IL-2刺激的CTLL-4细胞中的酪氨酸磷酸化[2]。来氟米特是一种免疫调节药物,可通过抑制线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)发挥其作用,其在嘧啶核糖核苷酸尿苷一磷酸(rUMP)的从头合成中起关键作用。来氟米特通过干扰由于rUMP产生不足和利用p53相关机制导致的细胞周期进展来阻止活化和自身免疫淋巴细胞的扩增[3]。

[激酶实验]

通过DCIP比色测定法测量DHODase活性。这是一种偶联测定，其中DHO的氧化和随后的泛醌还原在化学计量上等同于DCIP的还原。 DCIP的减少伴随着610nm处的吸光度损失（ε= 21500M / cm）。在环境温度（约25℃）下在96孔微量滴定板中进行测定。在二甲基亚砜（DMSO）中制备10mM来氟米特和A771726的储备溶液，并用反应缓冲液（100mM Tris和0.1％Triton X-100，pH8.0）稀释，以制备不同浓度的抑制剂的工作储液。对于每个反应，孔含有10nM DHODase，68μMDCIP，0.16mg / mL明胶，所述浓度的泛醌，10μL抑制剂工作原液以得到所述的最终浓度，和反应缓冲液。在5分钟的平衡期后，通过加入DHO至所述的最终浓度来引发反应。每次测定的反应混合物总体积为150μL，最终DMSO浓度≤0.01％（v / v）。在反应过程之后记录在10分钟内在610nm处的吸光度损失（在此期间速度保持线性）。速度报告为每分钟610nm的吸光度变化，每个报告的值是三次重复的平均值。在DHO或泛醌浓度变化的实验中，另一个底物保持恒定在200μM。为了确定来氟米特和A771726的抑制剂效力，在0.01-1.0μM的浓度范围内测量不同浓度的两种化合物对DHODase反应的初始速度的影响。在这些实验中，DHO和泛醌浓度分别保持恒定在200和100μM。

[参考文献]

[1]. Davis JP, et al. The immunosuppressive metabolite of leflunomide is a potent inhibitor of human dihydroorotate dehydrogenase. Biochemistry. 1996 Jan 30;35(4):1270-3.

[2]. Xu X, et al. Inhibition of protein tyrosine phosphorylation in T cells by a novel immunosuppressive agent, leflunomide. J Biol Chem. 1995 May 26;270(21):12398-403.

[3]. Fox RI, et al. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 1999 Dec;93(3):198-208.

[相关活性小分子]

来氟米特物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
289.3±40.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
163-168°C

[ 分子式 ]:
C₁₂H₉F₃N₂O₂

[ 分子量 ]:
270.207

[ 闪点 ]:
128.8±27.3 °C

[ 精确质量 ]:
270.061615

[ PSA ]:
55.13000

[ LogP ]:
1.95

[ 外观性状 ]:
灰白色结晶固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.541

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
水溶性：不溶；水溶解度：27 mg/l 25 °C；可溶于：丙酮,甲醇,乙醇

来氟米特MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

来氟米特安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301-H315-H319-H335

[ 警示性声明 ]:
P280-P301 + P310 + P330-P305 + P351 + P338-P337 + P313

[ 个人防护装备 ]:
dust mask type N95 (US);Eyeshields;Faceshields;Gloves

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn:Harmful

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R22;R36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-36

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1/PG 3

[ WGK德国 ]:
3

[ RTECS号 ]:
NY2354200

[ 海关编码 ]:
2934999090

来氟米特合成路线

详细合成路线

来氟米特上下游产品

来氟米特上游产品

来氟米特下游产品

来氟米特制备

乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和醋酐一起回流至原料完全反应，约5h。蒸馏收集140 150℃/1.87kPa的馏分，得化合物(I)，收率85%。
化合物(I)溶于无水乙醇，在10-15℃和1h中滴加盐酸羟胺、乙酸钠和水的混合液。滴毕再反应约8h。加入浓盐酸和冰乙酸，回流5h。减压浓缩至1/2体积，冷却至10℃以下，过滤，乙醇-水重结晶，得化合物(Ⅱ)，为白色结晶粉末，熔点145-146.5℃，收率80%。
化合物(II)溶于甲苯，在50-55℃滴加氯化亚砜，回流3h。浓缩，分馏，收集78-79℃/1.87kPa的馏分，得化合物(III)，收率75%。
对三氟甲基苯胺和三乙胺溶于二氯甲烷，在0-5℃滴加化合物(Ⅲ)。再在25--30℃反应3h。加水，分出有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥。减压浓缩至1/3体积，加入石油醚，冷却，过滤，乙酸乙酯重结晶，得白色结晶粉末的来氟米特，熔点166～167℃，收率81%。

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来氟米特海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

来氟米特文献

Gingival pain: an unusual side effect of ziprasidone.

BMJ Case Rep. 2013 , doi:10.1136/bcr-2012-007577, (2013)

The patient is a 52-year-old man with schizophrenia who developed severe, unremitting gingival pain after his ziprasidone dosage was increased from 80 to 120 mg. His physical examination and laborator...

An in vivo antilymphatic screen in zebrafish identifies novel inhibitors of mammalian lymphangiogenesis and lymphatic-mediated metastasis.

Mol. Cancer Ther. 13(10) , 2450-62, (2014)

The growth of new lymphatic vessels (lymphangiogenesis) in tumors is an integral step in the metastatic spread of tumor cells, first to the sentinel lymph nodes that surround the tumor and then elsewh...

SND-117, a sinomenine bivalent alleviates type II collagen-induced arthritis in mice.

Int. Immunopharmacol. 26 , 423-31, (2015)

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory disorder that affects about 1% of the population worldwide. RA is mainly manifested by persistent synovitis and progressive joint destruct...

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