NSC305787

NSC305787 是一种 ezrin 抑制剂,Kd 值为 5.85 μM,抑制 PKCΙ 导致的 ezrin 磷酸化,IC50 of 8.3 μM,具有抗肿瘤活性。

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研究领域 >> 癌症

Kd: 5.85 μM (ezrin)[1] IC50: 8.3 μM (ezrin)[1]

NSC305787是埃兹蛋白的抑制剂,Kd为5.85μM,具有抗肿瘤活性。 NSC305787抑制Ezrin,Moesin,Radixin,MBP的PKC1磷酸化,IC50分别为8.3,9.4,55,58.9μM。 NSC305787与PKC1结合,Kd值为172.4μM,并且主要通过其与埃兹蛋白的结合抑制埃兹蛋白T567磷酸化,而不是通过抑制PKC1激酶活性来抑制埃兹蛋白T567磷酸化。 NSC305787(1,10μM)显示针对埃兹蛋白介导的K7M2骨肉瘤(OS)细胞侵袭的抑制活性。此外,NSC305787(10μM)可降低斑马鱼的细胞运动表型,并阻断肺器官培养中的OS转移性生长[1]。

NSC305787(0.240 mg/kg /天,ip)抑制小鼠肺中依赖ezrin的骨肉瘤转移性生长[1]。 NSC305787(240μg/ kg,ip)显着抑制骨肉瘤转基因小鼠模型(Osx-Cre + p53fl/flpRBfl/fl)中的肺转移,并且与小鼠模型中的NSC668394相比显示出更有利的药代动力学特征[2]。

将人脐静脉内皮细胞（HUVEC; 2.5×10 4 /孔）接种在内皮生长培养基-2中的96孔板中。在形成汇合的HUVEC单层（约32小时）后，吸出内皮生长培养基-2，并将一层骨肉瘤（OS）细胞（1.0×10 4细胞/孔）加入含有NSC305787的Dulbecco改良的Eagle培养基中。该特定时间点被认为是0小时的治疗，并且通过测量细胞 - 电极间期的电阻变化在随后的5小时期间监测侵袭。细胞指数根据下式计算：细胞指数=（Rt-R0）/ F，其中Rt是时间点t的电阻，R0是背景电阻（仅用培养基测量，没有细胞），F是频率，测量采取（10 kHz）[1]。

小鼠[2]在测定中使用骨肉瘤的Osx-Cre + p53fl / flpRBfl / fl转基因小鼠模型。在整个妊娠期间给雌性小鼠喂食含有多西环素的食物（2,000mg / kg饮食），直到21天后代断奶以抑制Cre重组酶的表达。每天观察所有动物，并且使用滑动卡钳每周至少测量一次肿瘤。使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积=（π/ 6）×长度2×宽度。一旦检测到肿瘤，将小鼠随机分配到对照（DMSO），NSC305787治疗和NSC668394治疗组。小鼠每天一次用240μg/ kg /天NSC305787,226μg/ kg /天NSC668394或载体（DMSO，1％）处理，每周五次，通过ip注射以100μL的体积。在研究结束时，尸检时分离肺和肿瘤样品。每个样品的一半立即在液氮中快速冷冻，另一半在10％福尔马林中固定18-24小时，转移到70％乙醇中，并在室温下储存[2]。

[1]. Bulut G, et al. Small molecule inhibitors of ezrin inhibit the invasive phenotype of osteosarcoma cells. Oncogene. 2012 Jan 19;31(3):269-81.

[2]. Çelik H, et al. Ezrin Inhibition Up-regulates Stress Response Gene Expression. J Biol Chem. 2016 Jun 17;291(25):13257-70.

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