[ 描述 ]:
Rabacfosadine (GS-9219) 是核苷类似物 PMEG 的新型前药,用作优先靶向淋巴细胞的细胞毒性剂。
[ 相关类别 ]:
[体外研究]
在淋巴细胞中,Rabacfosadine(GS-9219)通过酶水解,脱氨基和磷酸化转化为其活性代谢物9-(2-膦酰基甲氧基乙基)鸟嘌呤(PMEG)二磷酸。 GS-9219对活化的淋巴细胞和造血肿瘤细胞系具有显着的抗增殖活性。研究了Rabacfosadine抑制活化的淋巴细胞和造血起源的肿瘤细胞的增殖的能力。 Rabacfosadine抑制有丝分裂原刺激的T和B淋巴细胞的增殖,EC50值分别为135和42nM,通过BrdUrd掺入测定。为了比较GS-9219在分裂和非分裂细胞中的活性,使用基于代谢的钠XTT测定而不是BrdUrd测定在这些群体中评估Rabacfosadine。来自XTT测定的结果显示Rabacfosadine在静息(EC50 =17.2μM)和增殖(EC50 = 135nM)细胞中的EC50值之间的差异为127倍。这些结果表明Rabacfosadine对积极复制淋巴母细胞具有实质性选择性[1]。
[体内研究]
Rabacfosadine(RAB)在患有淋巴瘤的狗中具有显着的单药活性,并且具有与阿霉素(DOX)不同的作用机制。开放标签,多中心前瞻性临床试验。狗接受交替的Rabacfosadine(1.0 mg/kg IV周0,6,12)和多柔比星(30 mg/m2 IV周3,9,15)。达到完全反应(CR)的狗随后进行月度评估。每21天进行一次完整的临床病理评估和缓解和不良事件(AEs)评估。在给予第一剂量的每种药剂后21天内发生的急性AE,在接受至少1剂每种药剂的46只狗中比较Rabacfosadine和多柔比星[2]。
[激酶实验]
将2千万个PHA刺激的T细胞与10μM[14 C] GS-9219一起温育24小时。用组织培养基洗涤细胞一次，用PBS洗涤两次，在80％甲醇中孵育过夜，并以14,000rpm离心15分钟以除去变性蛋白质。将甲醇提取物冻干并溶解在高效液相色谱（HPLC）上样缓冲液中。每个样品的一部分用于闪烁计数以计算总皮摩尔，其余部分用于HPLC分析以计算代谢物的比率。使用Phenomenex Prodigy柱（5μm，ODS3 150×4mm）通过梯度洗脱进行HPLC分析，其中缓冲液A是25mM K 2 HPO 4（pH 6.0）和5mM四丁基溴化铵，缓冲液B是25mM K 2 HPO 4（pH 6.0）。 ，70％乙腈和5mM四丁基溴化铵[1]。
[动物实验]
狗[2]狗每3周给予交替剂量的Rabacfosadine和Doxorubicin。 Rabacfosadine以1.0mg / kg的剂量给药，在第0,6和12周静脉输注30分钟。阿霉素以30mg / m 2的剂量给药（对于体重<15kg的狗，1.0mg / kg）在第3周，第9周和第3周静脉输注约20分钟。不允许任何类型和并发皮质类固醇的同时细胞毒性化疗。在第一次Rabacfosadine和多柔比星治疗（第1周和第4周）后1周进行CBC。所有狗都进行身体检查，包括淋巴结测量，所有者病史，CBC，血清生化分析（SBC）以及每次化疗访视时进行的尿液分析。建议在第15周进行胸部X光检查，此后大约每2个月进行一次。 AEs的剂量延迟，减少或两者以及支持性治疗由主治临床医生决定。经历完全反应（CR）的狗随后在第15周后进行每月体检，直至复发，此时他们被认为是非研究对象。在第15周经历部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的狗被认为是不在研究中并且在那时通过分析进行检查。在研究退出时，由主治临床医生决定是否有资格接受额外治疗。
[参考文献]
[相关活性小分子]
磺丁基-β-环糊精钠盐
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环孢霉素A
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2-(3,6-二乙酰氧基-2,7-二氯-9H-氧杂蒽-9-基)苯甲酸
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1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
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GW4869
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乙莫克舍
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(2R,2'R,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-硫代双(4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇)
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Mitoquinone甲磺酸盐
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GSK2795039
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CBIC2
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BAPTA-AM
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AP20187
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GKT137831
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D-(-)-荧光素
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单响尾蛇毒蛋白