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Tanzisertib

Tanzisertib用途

CC-930 是一种有效的 JNK1/JNK2/JNK3 抑制剂，IC₅₀ 值分别为 61/7/6 nM，常用于治疗纤维变性和发炎。

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Tanzisertib名称

[ CAS 号 ]:
899805-25-5

[ 中文名 ]:
Tanzisertib

[ 英文名 ]:
CC-930

[英文别名 ]:

CC-930
Tanzisertibum
Tanzisertib
Tanzisertib (USAN)
3tti

Tanzisertib生物活性

[ 描述 ]:

Tanzisertib (CC-930) 是有效的 JNK1/2/3 抑制剂,IC50 分别为61/7/6 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> JNK

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

JNK3:6 nM (IC50)

JNK2:7 nM (IC50)

JNK1:61 nM (IC50)

[体外研究]

Tanzisertib(CC-930)抑制由佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯和植物血凝素(IC50 =1μM)刺激的人PBMC中磷酸化cJun的形成[1]。 Tanzisertib(CC-930)(1-2μM)可显着减少肝细胞凋亡和坏死,消除负载FC的肝细胞中的细胞凋亡和坏死[2]。 Tanzisertib(CC-930)阻断由系统性硬化症中的促纤维化细胞因子激活的JNK途径[3]。

[体内研究]

Tanzisertib(CC-930)(10和30 mg/kg,po)在急性大鼠LPS诱导的TNFα产生PK-PD模型中抑制TNFα的产生23％和77％[1]。 Tanzisertib(CC-930)(150 mg/kg)可以防止不同模型中纤维化的发展,但也可以诱导先前存在的纤维化的消退[3]。

[细胞实验]

将系统性硬化（SSc）成纤维细胞与1μMTanzisertib（CC-930）一起在96孔板中孵育20小时。然后以1mg / mL的终浓度加入MTT，并将细胞在37℃下进一步温育4小时。模拟处理的成纤维细胞用作对照，并且所有其他结果标准化为未处理的细胞。

[动物实验]

为了评估纤维化对JNK抑制的消退，使用博来霉素诱导的皮肤纤维化的修改模型。在该模型中，当用博来霉素开始攻击后3周开始治疗，此时已经建立了显着的皮肤纤维化。分析了总共40只小鼠的六个不同组的结果。第一组小鼠皮下注射NaCl 6周。第二组用博来霉素注射3周，然后再注射NaCl 3周，以分析治疗前的纤维化程度，并控制纤维化的自发消退。用博来霉素注射6周后杀死第三组小鼠。第4组和第5组用Tanzisertib（CC-930）以50mg / kg和150mg / kg的剂量治疗，持续用博来霉素连续攻击6周，持续6周。第六组是阳性对照组，其由用博来霉素攻击6周的小鼠组成，并且在最后3周以50mg / kg的剂量与伊马替尼平行治疗。

[参考文献]

[1]. Plantevin Krenitsky V, et al. Discovery of CC-930, an orally active anti-fibrotic JNK inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Feb 1;22(3):1433-8.

[2]. Gan LT, et al. Hepatocyte free cholesterol lipotoxicity results from JNK1-mediated mitochondrial injury and is HMGB1 and TLR4-dependent. J Hepatol. 2014 Dec;61(6):1376-84.

[3]. Reich N, et al. Jun N-terminal kinase as a potential molecular target for prevention and treatment of dermal fibrosis. Ann Rheum Dis. 2012 May;71(5):737-45.

[4]. Tavernier SJ, et al. Regulated IRE1-dependent mRNA decay sets the threshold for dendritic cell survival. Nat Cell Biol. 2017 Jun;19(6):698-710.

[相关活性小分子]

Tanzisertib物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
626.4±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₃F₃N₆O₂

[ 分子量 ]:
448.441

[ 闪点 ]:
332.6±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
448.183472

[ PSA ]:
97.12000

[ LogP ]:
2.08

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.713

[ 储存条件 ]:
-20℃

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